儿童腺病毒感染与肝脏损害的临床病例及病因探讨

张 颖综述 许红梅审校

国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童感染免疫重庆市重点实验室 重庆医科大学附属儿童医院感染科（重庆 400014）

儿童人腺病毒（human adenovirus，HAdV）感染为一种严重、可能危及生命的疾病[1]。自发现以来，HAdV感染遍布全球，四季均可发病，HAdV爆发在国内外均被报道过[2]。近期出现多例聚集性发病的不明原因重症肝炎病例，可能与HAdV感染相关。

1 基因型和流行趋势

HAdV 是大型（150 MDa）、复杂、无包膜的双链DNA 病毒[3]。如表1 所示，目前已发现HAdV 存在A～G共7个类别113种基因型（http://hadvwg.gmu.edu/）。HAdV最常见感染部位为呼吸道、角膜上皮和胃肠道，感染后出现症状和临床表现很大程度上取决于HAdV基因型、宿主免疫状态和感染部位[4]。

表1 人腺病毒类别、基因型及致病部位分布[4,13]

HAdV 感染可致结膜炎、胃肠炎和呼吸道感染等多种疾病。该病毒在患有急性下呼吸道感染的儿童中普遍存在，约占所有儿童肺炎的4%～10%[5]。HAdV 感染的罕见表现包括：脑炎、脑膜炎、心肌炎和心肌病、传染性单核细胞增多综合征、肺发育不良、肝炎、肠套叠和婴儿猝死等[6]。如表1 所示，HAdV感染的临床表现多与感染的类别相关，D型与结膜炎特异性相关，F和G型与胃肠道疾病相关，B、C和E型与呼吸道疾病相关[7]。

儿童腺病毒肺炎主要流行于春夏两季，22%出现呼吸系统并发症，20%为重症病例[8‐9]。曾强等[10]回顾性分析2015 年1 月—2019 年12 月广州妇女儿童医疗中心住院患儿咽拭子HAdV 结果，发现每年5～8月份是广州地区流行季节，主要感染对象为6岁以下儿童，1～6月龄组危重症比例显著高于1～3岁、4～6岁、＞7岁年龄组（P均＜0.001）。

儿童HAdV 感染主要为HAdV‐C 型。50%以上的幼儿感染的HAdV 为HAdV‐1 和HAdV‐2 型[11]。据报道，相比于其他类别，HAdV‐C 更易引起重症病例，严重危及幼儿和免疫功能低下患者的生命。HAdV‐B的HAdV‐3、HAdV‐7和HAdV‐14死亡率更高[8‐9,12]。我国最常见的类型为HAdV‐3和HAdV‐7型，HAdV‐7型更易引起重症肺炎，6～24月龄的婴幼儿感染后死亡率显著高于其他基因型[8‐9,12]。

2 肝脏损害

2.1 仅肝酶异常

表2总结了22篇我国近10年发表的儿童HAdV感染的研究，自2011 年1 月至2020 年3 月共2 286例患儿的临床资料，539例合并肝功能异常，占比为23.6%[15‐34]。大部分研究未报道肝酶异常的具体数值，仅李少宁等[23]的研究中天门冬氨酸氨基转移酶（AST）值为（103.64±26.59）U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）为（96.94±22.16）U/L，另有1项研究使用了中毒性肝炎的诊断。仅1 项研究提及患儿出现肝脾肿大[24]，余研究未提及肝脏损害的患儿是否出现症状及相应体征。22项研究均未提及患儿是否出现肝功能衰竭，部分患儿有基础疾病，但大多数为免疫功能正常的无基础疾病的儿童。50%（11/22）研究中报道了HAdV感染患儿合并其他病毒或其他病原菌的感染，2项研究未发现混合感染情况。

表2 近10年我国22项儿童腺病毒肺炎/感染报道肝脏损害的汇总表

2.2 肝功能衰竭

约65%腺病毒肝炎病例是儿童，易感因素为肝移植史，其他危险因素包括干细胞移植、淋巴细胞白血病和实体恶性肿瘤化疗等[34]。一项汇总了89例腺病毒肝炎个案报道的综述中，43例为肝移植受者，19例为骨髓移植受者，11例接受过化疗，5例患有严重的联合免疫缺陷，4 例感染HIV，2 例进行了心脏移植，2例是肾移植受者；90%（46/51）的患者在移植后6 个月内就诊；43 例经肝活检确诊，46 例经尸检确诊，54例在其他部位分离出HAdV，24例存活；16 例免疫抑制降低，6 例再次肝移植，2 例接受西多福韦和静脉注射免疫球蛋白[35]。

免疫功能低下患者并发腺病毒肝炎时，疾病常呈暴发性表现[35]。既往报道3例急性淋巴细胞白血病采用一线化疗药物的儿童并发重症腺病毒肝炎，接受了积极的支持治疗和静脉注射免疫球蛋白治疗后病情迅速恶化并死于暴发性肝功能衰竭[6]。斯坦福大学医学中心1995—2016年病理数据库中搜索发现12例腺病毒肝炎病例，其中儿童8例，7例接受了肝移植，1例为淋巴细胞白血病行化疗治疗[36]。

虽然病例数量较少，免疫功能正常的人群也可出现腺病毒肝炎。Matoq 等[37]报道了1 例23 月龄免疫功能正常的婴儿出现继发于HAdV 感染的急性非胆汁淤积性肝炎、低白蛋白血症、全身水肿和全血细胞减少症，入院前1 天有2 次非血性、非胆汁性呕吐和数次非血性腹泻，其面部、手臂和腿部均出现肿胀，AST 最高达889 IU/L（正常值区间10～60 IU/L），ALT最高达740 IU/L（正常值区间14～54 IU/L），经积极治疗后肝酶水平明显下降，水肿消退后出院。免疫功能正常人群的腺病毒肝炎引起的肝功能衰竭出现不良治疗结局的可能低于免疫功能低下的人群。

近期各国报道了不明原因重症肝炎病例，部分病例中检测出HAdV 感染。自2022 年1 月1 日以来，苏格兰公共卫生部回顾性调查发现共计13例年龄≤10岁的病因不明的重症肝炎病例，排除了常见的病毒性肝炎原因，5 例患儿腺病毒PCR 阳性，3 例患儿转诊至英格兰儿科肝脏病房行肝移植评估，其中1例患儿接受了肝移植手术[38]。病例回顾分析发现，诊断前几周出现呕吐、黄疸和高水平ALT，大多数儿童ALT 高于2 000 IU/L（正常值范围为10～40 IU/L）[38]。2021 年10 月—2022 年2 月有9 例患有不明原因肝炎并伴有腺病毒感染的患儿，其ALT 为603～4 696 U/L，AST为447～4 000 U/L[39]。入院前症状分别为呕吐（7/9）、腹泻（6/9）和上呼吸道症状（3/9），入院时即出现巩膜黄疸（8/9），肝肿大（7/9），黄疸（6/9），脑病（1/9）；所有患者均检测到肝酶水平的升高（ALT603～4 696 U/L，AST447～4 000 U/L）[39]。以上病例可能由于新型HAdV‐41感染所致，另有研究推测可能与新型冠状病毒感染后儿童体内免疫反应改变有关[40]。目前儿童急性重症肝炎原因不明，是否与HAdV感染有关，仍待探究。

3 腺病毒感染合并肝脏损害的病因分析

3.1 病毒直接作用于肝脏

HAdV 感染后，儿童出现肝脏损害可能为病毒直接作用于肝脏所致。虽然肝组织活检为诊断腺病毒肝炎的金标准，但使用核酸检测肝组织的HAdV可提高诊断率。高达98%的腺病毒肝炎病例的组织病理学表现为局灶性凝固性坏死、炎症改变、肝细胞内的玻璃样核内包涵体；多数病例无炎症反应表现，如有则很难确定炎症反应是针对病毒感染还是急性细胞排斥反应，多数患者为治疗HAdV 感染停用免疫抑制的肝移植受者[41]。

在12例合并基础疾病的儿童和成人腺病毒肝炎病例中，组织学切片均显示非区域性凝固性肝细胞坏死和特征性核内包涵体，肝细胞坏死范围从斑点到大块，7例没有相关炎症[36]。1例患者出现位于肝脏内的炎症反应，非靶向肝活检结果缺乏HAdV 的组织学证据[36]。因此，HAdV 感染所致肝脏损害可能不都是由HAdV直接作用于肝脏所致。

3.2 非特异性反应性肝炎

非噬肝呼吸道或胃肠道病毒感染导致ALT 和AST 水平升高而没有肝功能衰竭的情况被称为非特异性反应性肝炎[42]。非特异性反应性肝炎定义为由非嗜肝病毒引起的继发性肝损害，无实质性肝损害。非特异性反应性肝炎在HAdV、肠道病毒和呼吸道合胞病毒感染患者以及年轻感染者中更为常见，与AST水平相比，ALT水平是非特异性反应性肝炎严重程度的更好指标。ALT 或AST 升高的发生率在HAdV 感染中最高（6/24，25.0%），其次是肠道病毒（2/11，18.2%）和呼吸道合胞病毒A（21/131，16.0%）感染[42]。呼吸道病毒感染患者通常缺乏临床表现，同时表现出ALT 或AST 水平升高，然后降至正常水平，感染改善后预后良好。

3.3 脓毒症相关肝损害

脓毒症相关肝损害分为胆汁淤积型肝损害、肝细胞型肝损害和缺氧性肝炎3 种类型[43]。该病的机制包括休克和复苏引起的缺氧性肝损伤，以及由细菌中脂多糖激活的库普弗细胞释放的细胞因子和活性氧产物引起的肝细胞损伤[43]。有研究发现，儿童腺病毒肺炎重症死亡病例中肝脏损害的比例（37.5%，21/56）显著高于存活者（90.9%，10/11，P=0.001）[20]。重症腺病毒肺炎患儿临床表现严重，并发症多，重症患儿AST等指标显著高于非重症患儿[44]。

3.4 药物性肝损伤

HAdV 感染患儿早期多表现为发热，病程中多次使用对乙酰氨基酚和布洛芬等退热药物，可能引起部分患儿出现药物性肝炎。中草药和抗生素的使用亦可引起该疾病，多数为自限性，停用药物后可自行恢复。

3.5 其他原因

除以上原因外，HAdV 感染患儿合并遗传代谢性基础疾病或其他嗜肝病毒感染等原因均可能为患儿出现肝脏损害的原因，具体发病机制仍待探讨。

4 结论

综上，既往研究中23.6%的我国HAdV感染患儿出现了肝功能异常，多数无临床症状及体征。虽具体肝酶异常数值不详，多数患儿仅为轻度转氨酶升高，经治疗后多数好转。免疫功能低下的儿童或成人病例中HAdV 肝炎常呈爆发性，病死率高。HAdV感染引起免疫功能正常儿童的重症肝炎机制仍不明确，仍待更多研究探讨相关发病机制。