儿童大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎诊疗理念与实践

殷 勇 陈健德

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科（上海 200127）

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性肺炎（community‐acquired pneumonia，CAP）的常见病原体。在儿童住院CAP中，肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）占10%～40%[1‐2]。MPP常见于学龄前期和学龄期儿童，但2023年7月开始的MPP高峰出现了新的流行病学特征，其在1～3 岁婴幼儿中的比例明显增高。大环内酯类药物是指南推荐治疗MPP的一线用药[3]，然而，2023年MPP的另一个流行病学特征是，大环内酯类耐药病例占比高，容易发展成重症，出现黏液栓堵塞、塑形性支气管炎、支气管扩张、肺不张、大面积肺实变和坏死、胸腔积液、肺栓塞等并发症，还可出现肺以外受累的表现。其中，肺动脉血栓（pulmonary embolism，PE）形成是最值得密切关注的MPP危重状态。重症MPP，尤其是合并PE 形成的病例增多是MPP 流行的又一重要特征。这些新的流行特征，为临床带来新的挑战，需要我们探索并实践新的诊疗理念。

1 肺炎支原体病原体及流行特征

MP是一种小型非典型原核病原体，体积比病毒大，但比细菌小，可以通过细菌过滤器，在光学显微镜下无法识别。MP基因组大约800kb，有700个蛋白编码基因[4]。它可以在宿主细胞外生存并自我复制。MP通过飞沫在人与人之间进行传播，尤其是住在一起的家人之间或者密切接触的学生之间[5]，潜伏期4天～3周。受性别、年龄、遗传背景和环境的影响，MP感染的临床表现多样，可从自限轻症到重症。病理机制主要包括固有免疫应答的激活和黏附宿主细胞后产生局部细胞毒性效应，由产生的社区获得性呼吸窘迫综合征（CARDS）毒素导致炎症反应及气道功能失调[6]。MP感染可在1年中任何时候发生，但通常在夏季和秋初更容易流行，且每隔3～7年出现1个流行高峰[6]。2023年就是MP感染流行的1个高峰。既往MPP占儿童CAP的10%～40%[1‐2]，已是儿童CAP的常见类型。2023 年的儿童MPP 形势更为严峻，住院CAP患儿中，同一天MPP占比最高可达100%。

2 肺炎支原体感染诊断

尽管培养是MP感染确诊的金标准，然而MP的生长非常缓慢，培养需要6周的时间[7]。因此，MP感染在临床并不适合用培养来确认。IgM 抗体通常在疾病发病的1 周后被检测到，IgG 抗体则在2 周后。抗体水平在3～6 周达到高峰，随后的数月甚至数年时间里逐渐下降[8]。前期研究表明，单独使用IgM抗体检测诊断MP感染的灵敏度（32.1%）和特异度（77.9%）均不理想[9]。因此，在发病的早期，检测抗体通常是阴性；而单份血清的抗体结果不足以诊断MP急性感染。最准确的MP感染血清学检测是采集至少相隔2 周的配对血清，同时检测IgM 和IgG，如滴度有4 倍以上增高，可以诊断MP 感染[8‐9]。但这显然不适合早期诊断。快速且具备良好灵敏度和特异度的聚合酶链锁反应（polymerase chain reaction，PCR）和实时PCR 技术应被应用到临床诊断MP 感染中。16 S RNA 和P 1 基因分别被用作PCR 和实时PCR 的靶基因[10]。在既往研究中发现，就算接受大环内酯类治疗，患者的MP DNA阳性持续时间仍有5～7周[11‐12]。检测MP DNA也分辨不出是活体还是死亡的菌株，且DNA结果容易受实验室污染而呈假阳性。因此，用DNA 来诊断急性MP 感染有一定的限制。而MP RNA阳性的持续时间和急性期契合度高，且能分辨活体菌体，可能更适合用来诊断MP急性感染[13]。

3 大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎诊断

MP通过在23S rRNA基因的V结构域中的核苷酸2063、2064及2617位点发生点突变，从而干扰大环内酯与rRNA 的结合而产生耐药。其中，2063 和2064点突变最常见且耐药性高，而2617点突变产生的耐药性较弱[14]。大环内酯类耐药MP 菌株已经在全世界范围内流行，尤其是在亚洲。在我国，形势不容乐观，大环内酯类耐药MP发生率超过50%，个别地区监测到100%[15]。我国大环内酯类药物耐药的流行率高可能与其使用频率高有关[16]。大环内酯耐药基因的检测技术在我国尚未被广泛应用，加上检测费用偏高和耗时较长，临床普及有一定的限制。然而，临床尽早识别耐药菌株至关重要。大环内酯类无反应性肺炎支原体肺炎（macrolide ‐unresponsive MPP，MUMPP）的诊断为临床鉴别大环内酯类耐药MP 提供了便利。MUMPP 定义为MPP 患儿经过大环内酯类抗菌药物正规治疗72 小时，仍持续发热，临床征象及肺部影像学无改善或呈进一步加重的MPP[3]。尽早识别MUMPP 有助于减少大环内酯类耐药MPP的危害。

4 大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎治疗

由于MP缺乏细胞壁，因而靶向细胞壁合成的药物如β内酰胺类和多肽类等治疗MPP是无效的。其他药物，如氨基糖苷类、磺胺类、甲氧苄啶、利福霉类和噁唑烷酮类，对MP 也无效。因此，可供选择治疗MPP的药物相对较少。大环内酯类和酮内酯类主要是抑菌剂，是对抗MP最有效的药物，它们与50S细菌核糖体亚基23S rRNA结构域Ⅱ和/或Ⅴ中的特定核苷酸结合，通过诱导肽基‐tRNA 与核糖体过早分离来阻止蛋白质合成[8]。然而，大环内酯类耐药MP 的出现迫使我们舍弃一线用药。如果没有及时应用合适的抗菌药物治疗大环内酯类耐药的MPP患者会导致病情加重或者病程延长，并出现更多的肺外并发症[10]。幸运的是大环内酯类药物与其他类别的抗菌药物（如四环素类和喹诺酮类）之间未发现交叉耐药性。由于药物不良反应风险，喹诺酮类和四环素类药物并不推荐在儿童群体中常规应用；然而，它们对MUMPP具有明确的治疗作用[17]。四环素由于可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，适用于8岁以上的儿童；8岁以下儿童需充分评估利弊[3]。前期回顾性研究表明，四环素中的米诺环素对MUMPP具有良好的治疗效果和安全性[18]。也有回顾性研究提示多西环素的退热作用及抗菌效应更好[19]，且短期应用不大可能造成可见的牙齿变色或牙釉质发育不全[20]。喹诺酮类增加儿童软骨损伤和肌腱断裂的风险，18 岁以下儿童需充分评估利弊[3]。左氧氟沙星或莫西沙星可以作为MPP的二线胃肠外用药[10]，特别是重症MPP难以耐受口服药物的患者。米诺环素、左氧氟沙星和莫西沙星容易穿透血脑屏障，更适合大环内酯类耐药MP 引起的中枢神经系统感染[21]。尽管目前缺乏相关的随机对照试验（RCT），我们仍建议对MUMPP尤其是有重症风险的患儿应尽早使用有效抗菌药物。

大环内酯类耐药MPP通常引发过激的宿主免疫应答[22]，即使更换有效抗菌药物也可能治疗效果不佳，需要使用糖皮质激素来抑制机体的过激应答。糖皮质激素是脂溶性的类固醇激素，它通过结合广泛表达的糖皮质激素受体对机体发挥多效性作用；而免疫抑制则是它对免疫功能最主要的作用[23]。糖皮质激素可有效减轻MP 感染导致的临床症状，特别是神经系统症状[24]。它在治疗MUMPP方面已经受到了广泛的关注，并且显示出了良好的效果，尤其是与适当的抗菌药物联合使用时[25]。然而，应用激素治疗的时机和剂量值得探讨。患儿持续发热36～48小时或者病情持续进展，应考虑启动静脉应用甲基泼尼松龙[25]。常规应用甲基泼尼松龙剂量为2 mg/(kg·d)，仍存在过强免疫炎症反应甚至细胞因子风暴者可加大剂量[3]。研究表明，即使大剂量应用甲基泼尼松龙（10～30 mg/kg），其安全性依然可靠[26]。

大环内酯类耐药MPP 容易造成肺部大片实变、肺不张及黏液栓堵塞，及早应用支气管镜治疗可以缩短大环内酯类耐药MPP 患儿的住院时间[27]。然而，值得注意的是，反复进行支气管镜治疗会增加出血、继发感染或者气胸等并发症的风险[28]。此外，合并感染也是大环内酯类耐药MPP不容忽视的问题。大环内酯类耐药MP 与腺病毒合并感染是发展成重症MPP 的风险因素[29]。在重症病例中，MP 还可以和肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、呼吸道合胞病毒和流感病毒等共感染[18]。MP 合并细菌感染可联用抗菌药物，混合流感病毒可加用抗病毒药物，而混合腺病毒感染的重症MPP可静脉注射免疫球蛋白G每次1 g/kg，qd，治疗1～2天[3]。

5 肺炎支原体感染相关肺动脉栓塞诊断及治疗

MPP 诱发的血栓可以发生在身体的任何部位，比如肺部、心脏、大脑、颈部、腹部和四肢等[30]，其中发生在肺部最为多见。虽然没有MPP 相关PE 的准确发病率，但是从临床和发表的文献来看，由MP感染导致的PE属于罕见情况[31]。然而，2023年流行的MP 感染，PE 病例增多，且病情较重。儿童PE 的严重病例可以致命，病死率可达26%[32]。MP感染相关的血栓形成的确切机制未知，可能跟内皮细胞损伤、自身免疫反应、凝血和抗凝失衡相关[33]。研究表明，MP感染引起的自身免疫反应产生的抗磷脂抗体（aPL）和抗核抗体（ANAs）在血栓形成中起着重要作用[34‐35]。病例中观察到的凝血因子Ⅷ升高，而蛋白C 或蛋白S 活性异常，可能是凝血和抗凝失衡的机制[33]。胸痛、咳血和呼吸困难是PE 的典型症状，但MPP 引发的PE 往往症状并不典型，需要一些实验室指标提示。有研究显示D‐二聚体＞3.55 mg/L、肺实变（2/3 肺叶）和胸腔积液是MPP 儿童发生PE的独立危险因素[36]。计算机断层扫描肺血管造影术（CTPA）对于确诊PE具有高度灵敏度和特异度[37]。当MPP患儿怀疑并发凝血异常甚至高凝状态时，应注意监测D‐二聚体、抗磷脂抗体、蛋白C、蛋白S等相关指标，不仅有助于确定MPP并发血栓形成相关并发症的发生机制，且有助于选择特异性的预防和治疗策略。美国血液学会指南小组制定的儿童静脉血栓治疗指南建议直接口服抗凝剂治疗PE，但可能不适用于肾功能不全和中重度肝病等患儿；对PE合并血流动力学不稳定的病例应采用溶栓后接着抗凝治疗而非单独抗凝[38]。常用低分子肝素钙每次100U/kg，q12h皮下注射，病情平稳后改用口服华法林，疗程3 个月左右[3]。儿童常用的抗凝药华法林，优点为口服有效、作用时间长，缺点是显效慢、作用过于持久、不易控制，临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量。近来新型口服抗凝药利伐沙班逐渐在临床应用，药效更强、起效更快、代谢快、使用更方便，不需要频繁监测凝血指标，6 月龄至18 岁儿童患者可在接受初始非口服抗凝治疗至少5 天后开始使用。目前报道的MPP诱发的儿童PE病例大部分采用抗凝治疗，极少部分尤其是同时合并心脏血栓的病例采用溶栓，结局均良好[33,39‐41]。手术取血栓技术可能适用于个别极高风险患儿，但更需充分评估。限于目前MPP引发PE研究的样本量较小，其确切发生机制以及更优的治疗策略需要大样本RCT的进一步探索。

6 结语

2023年儿童MPP的流行高峰，给临床医务工作者发出了强烈的警讯，虽然有COVID‐19疫情后“免疫债”的原因，也有MP 周期性流行的因素，但是大环内酯类耐药是一个不争的事实。由于儿童的特殊性，几乎陷入“无药可用”的窘境。在2008—2012年，日本的MP 对大环内酯类的耐药率不断升高，2012年达到了81.8%，然而之后耐药率却开始不断下降，耐药率下降的原因之一就是从2013年开始优化了抗菌策略。2012年8月1日，《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施，中华医学会也曾制定中国儿童合理使用抗菌药物行动计划（2017—2020年），但从实施的效果看，远不如预期，抗菌药物不合理使用的现象依然是常态，儿科更是重灾区。因此需要制定更严格的法规以及考核机制，遏制抗菌药物不合理使用。

2023 年儿童MP 流行出现了新的特点，大环内酯类耐药MPP病例、重症病例明显增多，还有低龄化的发展趋势。临床诊疗中需要有新的诊疗理念和实践。在门急诊引入高敏感性、高特异性和快速的MP RNA检测，有利于早期筛查疑似病例，早期治疗。当临床治疗效果不佳，尤其是高热不退时，需要思考是否为MUMPP而考虑换药，是否存在过激免疫应答而需要糖皮质激素，是否存在痰栓形成而需要气管镜介入治疗，是否存在合并感染而需要加用抗菌药物或免疫支持，是否存在PE需要抗凝治疗。这些都需要临床医师缜密地思考，准确地判断和迅速地行动。