麝香通心滴丸治疗慢性心力衰竭作用机制研究进展

冯 浩,马学锐,赵 健

(1.海军军医大学基础医学院二大队,上海 200433;2.上海市静安区彭浦新村街道社区卫生服务中心,上海 200435;3.海军军医大学第二附属医院心血管内科,上海 200003)

慢性心力衰竭是由于心脏结构和功能异常导致心输出量与机体代谢需求失衡的临床综合征,该病具有较高的发病率、病死率,且随着人口老龄化加剧,我国心力衰竭患病率有持续升高趋势,疾病负担沉重,而患者一旦发展为急性心力衰竭,5年病死率高达60%[1]。临床上心力衰竭的主要治疗药物为利尿剂、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等,这些药物可改善患者的血流动力学指标,但患者的预后和生活质量仍较差,且有发生药物不良反应的风险。

作为心血管科最常用的中成药之一,麝香通心滴丸是宋代《太平惠民和剂局方》中记载的“至宝丹”的衍生物[2-3]。本药由人工麝香、人参茎叶总皂苷、丹参、人工牛黄、蟾酥、熊胆粉和冰片等中药材组成。质谱分析共鉴定出41种成分,主要涉及胆汁酸、丹酚酸、三萜皂苷、蟾蜍二烯内酯和丹参酮类[4]。在既往的动物研究和临床试验中,麝香通心滴丸对多种心血管疾病显示出了良好的疗效,虽然其主要适应证是冠心病,但对其他心血管疾病也有益,越来越多的证据表明麝香通心滴丸对心力衰竭的治疗效果较好,可改善心力衰竭患者的心功能,提高患者生活质量[5]。

1 麝香通心滴丸治疗心力衰竭的中医理论依据

尽管中医学中并未明确提出“慢性心力衰竭”的病名,但根据患者的症状和临床表现,本病可归类于“喘证”“心水”“水肿”等范畴。在《中医临床诊疗术语》中“心力衰竭”被用作病名。心力衰竭是多种心脏疾病发展的结果,随着时间推移,阳气逐渐虚衰,血液运行无力,或气滞导致血瘀,心脉受阻,血瘀进一步影响水液代谢,造成水停体内。患者主要表现为喘息、心悸、不能平卧、咳吐痰涎、水肿、少尿等症状[6]。心力衰竭的主要病因可归结为“虚”“瘀”“水”,治疗的主要方法是益气、活血、利水[7]。《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[8]将慢性心力衰竭的中医证型分为三种:气虚血瘀证、气阴两虚血瘀证、阳气亏虚血瘀证。其中,气虚血瘀证是心力衰竭的常见证型和研究热点[9-10],益气、活血对于心力衰竭具有重要的治疗意义[11-12]。麝香通心滴丸中人工麝香、蟾蜍性味芳香,可通脉缓急止痛为君药;人参皂苷、丹参补心益气、活血化瘀为臣药;人工牛黄、熊胆粉清热化痰逐瘀为佐药;冰片调诸药为使药。麝香通心滴丸兼具益气、活血双重功效,适用于心力衰竭气虚血瘀证的治疗[13]。

2 麝香通心滴丸对慢性心力衰竭的治疗作用

目前,已开展的麝香通心滴丸治疗心力衰竭的临床研究都是在常规心力衰竭用药基础上联合麝香通心滴丸开展,探究其对心功能相关指标的影响。麝香通心滴丸不仅可缓解心力衰竭症状,增加运动耐量,还能提高心脏射血分数和降低N末端B型利钠肽原水平。

2.1 缺血性心力衰竭 心肌缺血是导致心力衰竭的最常见病因之一,由于冠状动脉供血不足,心肌无法得到足够氧气和营养物质,如果持续时间较长,会引起心肌细胞死亡或受损,最终引发心力衰竭。由于麝香通心滴丸具有活血作用,能够改善心肌缺血,因此缺血性心力衰竭患者成为其在心力衰竭治疗领域的主要适用人群。李立鹏等[14]纳入86例缺血性心力衰竭患者,对照组43例接受口服沙库巴曲缬沙坦治疗,观察组43例在沙库巴曲缬沙坦基础上联合口服麝香通心滴丸,观察组治疗总有效率为93.02%,显著高于对照组的72.09%。熊俊[15]筛选了湖南省人民医院在2016年6月至2017年6月收治的确诊为缺血性心肌病慢性心力衰竭患者,其中治疗组加用麝香通心滴丸口服,疗程为6个月,随访发现缺血性心肌病慢性心力衰竭患者服用麝香通心滴丸后N末端B型利钠肽原值下降,超声心动图显示左心室射血分数值上升,提示麝香通心滴丸对慢性心力衰竭患者心室重塑有一定改善作用。杨顺良[16]分析了麝香通心滴丸联合曲美他嗪治疗缺血性心力衰竭的作用,治疗后患者N末端B型利钠肽原水平降低,心功能得到改善。秦忠心等[17]纳入98例高龄缺血性心肌病患者,研究了麝香通心滴丸联合盐酸曲美他嗪片在高龄非血运重建缺血性心肌病患者治疗中的临床疗效,结果发现联合用药对改善心力衰竭指标具有叠加效应。丘春燕等[18]将101例陈旧性心肌梗死伴有慢性心力衰竭患者随机分为对照组和观察组,对照组接受常规心力衰竭药物治疗,观察组在常规药物基础上联合麝香通心滴丸治疗,两组随访周期均为12周,结果显示联合用药组在心肌缺血、心功能改善方面的效果更好。

2.2 其他类型心力衰竭 除了缺血性心力衰竭之外,麝香通心丸也在其他类型心力衰竭患者中开展了应用研究。何志鹏等[19]以240例低血压慢性收缩性心力衰竭患者为研究对象,经过24周口服药物治疗干预,麝香通心滴丸组治疗后6 min步行试验距离明显增长,患者运动耐量得到提高,N末端B型利钠肽原水平则降低。华先平等[20]在121例慢性心力衰竭患者中比较了麝香通心滴丸组与对照组疗效差异,结果显示麝香通心滴丸组患者的6 min步行试验距离、左心室射血分数明显增加,血浆N末端B型利钠肽原明显下降,且治疗期间未见严重不良反应。应璇等[21]在100例慢性心力衰竭患者中发现,麝香通心滴丸联合沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者疗效较好,患者心功能改善,生活质量提高,血清N末端B型利钠肽原水平降低。阿尔达克·沙别提汗等[22]分析了麝香通心滴丸联合左卡尼汀治疗慢性心力衰竭的临床效果,干预后患者的心肾功能指标均有显著改善。吴晓平[23]为了提高慢性心力衰竭患者的治疗效果,采用了益气温阳汤加减联合麝香通心滴丸的治疗方案,结果显示这种联合治疗方式对患者的心功能、生活质量均有明显提升,疗效更加显著。权力等[24]纳入10项临床研究的荟萃分析显示,对于心力衰竭患者,麝香通心滴丸与常规药物联合治疗显著优于常规治疗,联合组的左心室射血分数、6 min步行试验距离均高于对照组,N末端B型利钠肽原水平低于对照组。

上述已经开展的临床试验显示,麝香通心滴丸治疗心力衰竭疗效可靠,但研究也存在局限性。首先,已开展的临床研究都是单中心的小样本研究,尚缺乏大型多中心的随机对照临床试验,论证效能有待提高;其次,各项研究的用药周期和观察结局指标不统一,导致研究间的异质性较大,部分结局指标研究不足;最后,各项研究关于患者的随访周期都较短,麝香通心滴丸虽对心力衰竭患者表现出近期疗效,但对远期效果尤其是患者再住院率、病死率等预后指标的影响尚不清楚。

3 麝香通心滴丸改善心力衰竭的机制

关于麝香通心滴丸干预心力衰竭的机制主要围绕抗炎、抑制心肌纤维化和减轻心肌缺血再灌注损伤展开,这些病理生理变化相关的分子通路是心力衰竭发生与发展的经典机制。

3.1 抗 炎 炎症在心力衰竭的发病中扮演了重要角色,炎症指标的高低与心功能水平紧密相关,麝香通心滴丸通过调节炎症通路来抑制心力衰竭进展。吴刚等[25-26]发现麝香通心滴丸联合盐酸曲美他嗪可显著抑制缺血性心力衰竭患者的神经激素细胞因子水平,减轻炎症反应,抑制左心室重构,改善心功能。彭超[27]和孙亮等[28]的研究均提示麝香通心滴丸对缺血性心力衰竭气虚血瘀证患者的心脏功能具有良好的保护作用,可有效缓解心力衰竭症状,降低心率变异性,且有助于调节S100 A8/A9、NF-κB及RAGE等炎症因子水平,对改善病情具有积极意义。权力等[29]应用网络药理学方法分析了麝香通心滴丸治疗心力衰竭的潜在机制,凭借中药系统药理学数据库与分析平台、中药综合数据库筛选麝香通心滴丸潜在的活性成分与靶点,显示麝香通心滴丸中的有效成分可能通过调节血管直径、改变激素作用、改善代谢、抗炎等机制对心力衰竭产生治疗作用。

3.2 抑制心肌纤维化 心肌纤维化是心力衰竭的主要病理表现,正常的心肌细胞被纤维组织取代后失去了收缩功能,引起心功能下降,因此对心肌纤维化的影响是评价心力衰竭药物作用的重要研究指标。张梦笛[30]通过建立糖尿病心肌病小鼠模型研究了麝香通心滴丸对模型鼠心功能的影响,结果发现麝香通心滴丸可明显改善糖尿病心肌病小鼠的心功能,其机制与促进血管生成、增加微血管密度相关。

3.3 减轻心肌缺血再灌注损伤 缺血再灌注损伤是发生缺血性心力衰竭的重要机制之一,尤其是对心肌梗死后的心力衰竭患者,减轻心肌缺血再灌注损伤对改善缺血性心力衰竭有关键治疗作用。姚玉斯[31]则探讨了麝香通心滴丸对猪心肌缺血再灌注后冠脉微循环障碍和心功能障碍防治作用,发现该药物可能通过调节Sirt1、PGC-1α、PPARα、ERK1/2、TLR4、UCP2等炎症和能量代谢相关因子表达,发挥其抗炎和改善微循环作用。刘杨等[32]在86例经皮冠状动脉介入术后心肌缺血再灌注损伤患者中联合麝香通心滴丸与尼可地尔片治疗,临床疗效显著,指出麝香通心滴丸能够改善血管内皮功能,提升心脏功能,优化心肌缺血再灌注指标,降低主要不良心血管事件发生风险。

4 小 结

综上,现有研究证据表明,麝香通心滴丸可能通过抗炎、抑制心肌纤维化和减轻缺血再灌注损伤等多种机制发挥治疗心力衰竭作用。麝香通心滴丸在心力衰竭治疗中展示了良好的安全性和潜在的治疗效果。然而,目前报道的临床试验都是单中心、小样本研究,随访周期和结局指标也存在差异,未来还需要进行更多大规模、多中心的随机对照试验,为其在心力衰竭治疗中的临床应用提供更强有力的证据支持。