BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者全程管理的研究进展

杨 淋,王玉波

(重庆大学附属江津医院呼吸与危重症医学科,重庆 402260)

肺癌是目前世界范围内发病及死亡人数最多的恶性肿瘤[1],其中约85%的患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突变在NSCLC中的检出率为1.5%～3.5%[3],其与NSCLC的不良预后有关[4-5]。近年来BRAF及其通路逐渐成为肺癌精准治疗的新焦点之一,关于BRAF V600突变的NSCLC患者的化疗、靶向、免疫治疗及其全程管理的研究层出不穷,本文对国内外的研究进展进行综述,为开展相关患者的全程管理提供理论依据。

1 BRAF概述

BRAF是一种原癌基因,位于7号染色体,主要参与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)级联反应,在细胞的生长、繁殖中发挥了重要作用[6]。BRAF突变在恶性实体瘤中的发生率约占7%[7],在肺癌的检出率为1%～3%,以肺腺癌最多见[8]。根据激活RAS信号的机制和激酶活性将 BRAF突变主要分为3类：Ⅰ类为RAS激酶非依赖性,拥有高激酶活性单体,在BRAF突变NSCLC患者中占比最高,约为32%,BRAF V600E突变就属于该类;Ⅱ类为RAS激酶非依赖性,拥有激酶活性的二聚体,在BRAF突变NSCLC患者中约占21%;Ⅲ类为RAS激酶依赖性,不具有激酶活性异源二聚体,在BRAF突变NSCLC患者中约占12%[9]。

目前,关于BRAF突变NSCLC患者的部分临床特点尚有争议。有回顾性研究指出,BRAF V600E突变肺癌患者多为不吸烟的女性患者,且80%具有微乳头样的特征[10],但另一项荟萃研究则给出了相反的结论[11]。目前已有研究发现,BRAF突变在肺腺癌的患者中最常见,其检出率为4.9%,而在鳞癌中的检出率仅为0.3%[12]。BRAF V600E突变与NSCLC患者不良预后的关系已达成共识[13-14]。

2 BRAF突变患者的治疗

2.1 化疗

化疗仍是治疗NSCLC最主要手段之一,但其在BRAF突变患者中的疗效不尽人意。一项入组了17 664例NSCLC患者的前瞻性队列临床研究证实,基于紫杉醇的一线化疗方案在治疗BRAF V600E突变患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)仅为4.2个月[15]。中国的一项真实世界研究纳入65例BRAF突变NSCLC患者,发现含培美曲塞的化疗方案治疗BRAF V600E突变与BRAF非V600E突变患者的PFS均为5.4个月,但紫杉醇方案的PFS仅为1.5个月[16]。

2.2 免疫治疗

以色列的一项多中心回顾研究发现,BRAF V600E突变NSCLC患者中程序性死亡受体配体1 (programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)的高表达 (肿瘤细胞阳性比例分数≥50%)比例为42%,但使用免疫治疗的客观缓解率(objective response rate,ORR)仅为28%[17]。有回顾研究也指出,二线使用纳武利尤单抗治疗BRAF突变NSCLC患者的总生存期(overall survival,OS)为10.3个月,ORR仅为19.6%[18]。另一项大样本回顾性研究(IIMMUNOTARGET)也得到了类似的结论,免疫治疗的中位PFS为3.1个月,中位OS为13.6个月[19]。中国一项纳入34例NSCLC患者的研究指出,接受免疫联合化疗治疗BRAF V600E突变患者的中位PFS达到12.6个月,ORR为44%[20]。免疫治疗在BRAF突变NSCLC患者中的疗效还需要前瞻性的大样本临床研究做进一步探索。

2.3 靶向治疗

达拉非尼是一种强效、选择性的BRAF突变激酶抑制剂。国际多中心、前瞻性Ⅱ期临床研究(BRF113928)发现,达拉非尼单药治疗Ⅳ期BRAF V600E突变NSCLC患者中,研究者和独立评审委员会评估的ORR均为33%,疾病控制率(disease control rate,DCR)分别为58%和53%,中位PFS为5.5个月和5.5个月,中位OS为15.4和12.7个月;不良事件(adverse event,AE)多为1～2级,仅需对症治疗就可缓解[21]。

BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC的疗效有限,而BRAF和丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)是MAPK通路上下游的重要靶点,有研究证实同时抑制BRAF和MEK靶点可增强对MAPK通路的抑制作用[22]。曲美替尼是一种MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂,在BRAF 113928研究中既往接受过化疗的患者使用达拉非尼联合曲美替尼的ORR为68.4%,研究者和独立评审委员会评估的中位PFS为9.7个月和8.6个月;延长随访后更新的生存分析显示：中位OS为18.2个月,5年OS率为19%[23-24];初治BRAF V600E突变NSCLC患者中,研究者和独立评审委员会评估的中位PFS为10.9个月和14.6个月,估算中位OS达24.6个月,延长随访后的更新数据分析显示：中位OS为17.3个月,5年OS率为22%;AE整体多为1～2级,12%的患者因AE中断治疗[24-25]。近年也陆续有研究进一步证实了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效及安全性可靠[21,26],且对比含铂双药化疗可明显延长患者的OS(34.7个月vs.9.7个月,P<0.01)[27]。2022年世界肺癌大会上,一项前瞻性探索达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变NSCLC患者的Ⅱ期研究数据公布。该研究共入组了20例初治和经治的BRAF V600E突变NSCLC患者,研究者和独立评审委员会评估的ORR均为75%,因随访时间较短,中位PFS和OS均未达到,整体安全性可管可控[28]。2023年欧洲肺癌大会上,一项探索达拉非尼联合曲美替尼对比其他治疗用于BRAF突变患者的真实世界研究公布,回顾分析了中国129例BRAF突变NSCLC患者的基线特征,比较了不同治疗方案(化疗、免疫和靶向)的疗效。达拉非尼联合曲美替尼一线治疗组中位PFS达到了25个月,优于化疗、免疫等治疗组的8～11个月,这与既往西方人群中的数据具有一致性[29]。基于上述研究结果,国内外指南均优先推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变 NSCLC患者的一线及后线治疗[30-31]。2023年3月,达拉非尼联合曲美替尼进入国家医保目录,也进一步减轻了患者的经济负担。

BRAF V600E突变被发现是奥希替尼的耐药机制之一[32]。近几年陆续有个案报道,在奥希替尼耐药后BRAF V600E突变NSCLC患者联合达拉非尼和曲美替尼后,有较好的疗效及安全性[33-36]。但目前尚缺少相关大样本、前瞻性的临床研究进一步验证其有效性及安全性。

3 耐药机制及策略

达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的耐药机制较为复杂。目前的研究发现,耐药主要由磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和RAS-RAF-MEK通路介导,NRAS突变、KRAS突变、BRAF扩增、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated protein kinases,ERK)1/2突变及胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1,IGF-1R)过表达等在耐药中发挥了重要作用[37-40]。

关于克服达拉非尼和曲美替尼耐药后的治疗策略已有探索。1例74岁肺腺癌的女性NSCLC患者,基因检测提示BRAF V600E突变,使用18个月达拉非尼耐药后,检测PD-L1阳性(90%),患者接受了帕博利珠单抗单药治疗后病灶明显缩小,症状缓解[41]。MATCH-R研究中,1例患者在达拉非尼和曲美替尼耐药后,先接受化疗后又接受了达拉非尼和曲美替尼的治疗;另1例患者在达拉非尼和曲美替尼耐药后,先后行免疫治疗和化疗,随后序贯达拉非尼和曲美替尼治疗;2例患者均在达拉非尼和曲美替尼的“再挑战”中取得临床获益[37]。目前,化疗或免疫治疗已被美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推荐用于治疗达拉非尼联合曲美替尼耐药的患者。还有部分新药处于研究阶段,期待后续的大样本量临床研究验证其疗效及安全性[42-44]。对于局部进展后的NSCLC患者,也可在继续服用达拉非尼和曲美替尼的基础上联合局部治疗[45]。

4 小 结

近年来,临床对BRAF V600E突变的NSCLC患者重视程度日益增高。BRAF突变的检测方法主要有Sanger测序、RT-PCR及二代测序(next-generation senquencing,NGS)。达拉非尼联合曲美替尼已受到各项指南推荐用于一线及后线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者。目前上述两个靶向药物联合方案的耐药机制尚不完全清楚,期待未来更多的基础及临床研究了解其耐药机制及其克服策略。