幽门螺杆菌感染与血液系统相关疾病研究进展

刘文慧,任立伟,吴 涛

(中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院血液内科,兰州 730050)

幽门螺杆菌(Hp)是一种普遍存在的革兰阴性菌,Hp感染在临床中非常普遍[1]。自1983年首次发现Hp以来已有40年,已证实Hp感染与胃部疾病密切相关且与许多胃外疾病,例如血液系统疾病的关系也密不可分[2-3]。通过对Hp感染深入和广泛的研究,已经在其致病性及防治方面取得了长足的进步。本文通过在中国知网、万方医学数据库分别以幽门螺杆菌、过敏性紫癜(HSP)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、缺铁性贫血(IDA)、巨幼细胞性贫血(MA)、淋巴瘤、白血病为关键词进行文献检索,在PubMed数据库分别以helicobacter pylori、henoch-schonlein purpura、immune thrombocytopenic purpura、iron-deficiency anemia、megaloblastic anemia、lymphoma、leukemia为关键词进行文献检索,对Hp感染与血液系统相关疾病的研究进展进行综述。

1 Hp感染与HSP

HSP是一种血管炎,主要由于IgA在血管壁上的沉积引起。HSP病变部位通常涉及小血管,在儿童中更为常见,其临床特征包括紫癜、关节痛、肾脏损害和胃肠道症状。目前有关HSP的发病机制尚无明确报道,可能与感染、食物、药物、自身免疫等因素有关,病程呈自限性[4]。

相关研究表明,HSP患者的免疫性疾病及肾衰竭与Hp感染有关,在Hp感染及HSP的双重作用之下,会加重肾功能损伤,也会影响患者体内免疫相关蛋白及细胞因子的分泌,破坏Th17/Treg的平衡,加剧免疫系统紊乱[5-6]。有研究报道,患者肾损伤的发生与肾外症状有关,尤其是胃肠道症状[7]。在这项研究中,感染组的肾损伤发生率为58.9%,显著高于未感染组(P<0.05),表明Hp感染确实对患者的肾功能造成一定损害。有效治疗后,Hp阴性患者的肾功能改善率显著高于非感染者(P<0.05)。通过对Hp感染及时有效的治疗,可以改善和恢复患者的肾功能。

此外,筛查儿童HSP中的Hp感染,特别是存在胃肠道症状的儿童,实施Hp根除疗法可减少Hp感染儿童的HSP复发。但是,需要在不同的人群和地区进行更多的临床研究,以确认这种关联及根除Hp在儿童HSP中的作用[8-9]。可以看出,HSP患者应及时进行13C或14C尿素呼气测试,尤其是对于胃肠道症状明显的患者,及时的诊断和干预可以减少患者肾功能损害的发生率,并更快地缓解胃肠道症状,减少复发[8]。

2 Hp感染与ITP

ITP是一种自身免疫性疾病,其特征是T细胞和B细胞免疫失调产生自身反应性抗体,导致血小板清除和形成缺陷。在现有的研究中,ITP的发病机制涉及多个方面,包括常见的体液免疫、细胞免疫等。近年来,越来越多的证据表明Hp感染与ITP发病有关[3,10-11]。

相关研究显示ITP患者合并Hp感染,会影响患者的临床治疗效果[12]。对于此类患者,若根治Hp感染,则部分ITP患者的血小板数量将进一步恢复,且患者血清中抗血小板抗体IgG的表达量明显降低,提示对于ITP患者来说,合并Hp感染是其临床发病的主要原因之一[13-16]。关于Hp在ITP的发病机制中主要扮演何种角色目前尚无研究报道,近年来有学者提出Hp感染导致ITP假说[17-18],上述假说的相关研究依据主要包括：(1)Hp可以与血小板的某些抗原成分进行交叉反应,导致抗血小板相关抗体的形成;(2)当机体感染Hp后,在机体血小板抗原的诱导下,抗血小板抗体分泌数量增加;(3)当机体感染Hp后,人体免疫系统对血小板抗体的识别能力进一步增强,诱导机体内血小板抗体的产生。相关研究表明,根除Hp可以增加此类患者的血小板计数,说明Hp感染是ITP的致病因素之一[19]。同时,抗Hp治疗后ITP的复发率明显低于常规治疗组。综上所述,根除Hp不仅能够提高ITP患者的治愈率,且减少了疾病的复发率,这表明Hp感染与ITP的发生、发展及预后关系紧密。尽管由Hp引起ITP的发病机制仍不清楚,但可明确ITP患者若存在Hp感染,对患者早期、积极实施抗Hp治疗将明显提高临床疗效,意义重大[20]。

3 Hp感染与IDA

IDA的主要原因是人体对铁的需求增加,患者的铁摄入量减少甚至吸收不良,一些患者会损失更多的铁,从而导致贫血。因此,进行IDA治疗时应补充铁剂,但铁治疗对有些难治性IDA无效。流行病学研究和meta分析显示,胃黏膜持续Hp感染可导致铁缺乏或IDA,特别是某些儿童和青少年人群[21-22]。而且,已证实Hp感染可导致复发性和(或)难治性铁缺乏和IDA。然而,在Hp感染的儿童中,导致这种临床结局的发病机制和具体危险因素尚不明确。

在IDA患者Hp感染的治疗中,发现补充铁剂与抗Hp的联合治疗可有效改善患者的血液学指标,治疗成功率高于单用铁剂治疗。目前,针对Hp感染导致IDA的机制尚不完全清楚,可能的机制主要包括：(1)Hp感染的患者胃黏膜出现溃烂,继而导致胃壁对铁的吸收能力降低。(2)当机体感染Hp后,胃酸分泌增加,导致胃液的酸度降低,食物中的铁吸收出现障碍。(3)机体感染Hp会导致胃酸中所含的维生素C进一步减少,而维生素C可有效促进机体对铁的吸收,维生素C减少继而引起机体对铁的吸收减少。(4)当机体感染Hp后,血液的清除能力下降,导致铁在机体内的吸收、储存、转运能力均有所下降;在此基础上采用维生素C联合铁剂进行综合干预治疗,可提高机体对铁的吸收率。综上所述,Hp感染与IDA的发生密切相关,采用补充铁剂进行联合干预治疗可有效提高Hp感染的治疗效果。对于不明原因的反复发作或难治性IDA的儿童及青少年,应考虑进行Hp感染的“检测和治疗”策略。

4 Hp感染与MA

MA是一类由维生素B12和/或叶酸缺乏引起脱氧核糖核酸合成障碍的疾病,它主要分为以下三类[23-26]：(1)营养性巨幼细胞性贫血,主要是叶酸缺乏引起,常伴有营养缺乏史。(2)恶性贫血,无法解释的胃黏膜萎缩,导致内源性因子分泌异常和缺乏维生素B12。恶性贫血的发生可能与自身免疫有关,患者壁细胞抗体和内源性抗体可能参与其中。(3)药物性巨幼细胞性贫血,抗代谢药物及导致叶酸或维生素B12吸收和利用障碍的药物均对该病有影响。

研究发现,Hp感染与MA的发病机制有关[27-30],当感染Hp后,机体的胃部黏膜上皮细胞受损,导致胃部壁细胞受损,胃酸、胃蛋白酶及内因子分泌减少,与之相结合的维生素B12也随之减少,导致MA的发生。 此外,在一些Hp感染的慢性胃炎患者中经常存在胃肠功能紊乱,叶酸的吸收减少,从而影响维生素B12的吸收,导致 MA发生。另外,在治疗MA时,抗Hp治疗可以降低复发率并提高治愈率。

5 Hp感染与淋巴瘤

胃黏膜相关淋巴细胞组织(mucosa-associated lymphocyte tissue,MALT)淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤,其进展缓慢且恶性程度较低,在临床上常表现为惰性疾病。近年来,相关研究揭示了Hp感染在胃MALT淋巴瘤发病机制中的重要作用,表明Hp感染是胃MALT淋巴瘤发生启动的重要促进因素[31]。根除Hp从根本上改变了这部分患者的预后,从而提高了患者的长期生存率。

有学者对Hp引起胃MALT淋巴瘤的机制进行了研究[32-34],从切除的肿瘤组织中分离得到淋巴细胞,将其分为实验组和对照组,其中实验组与Hp和T淋巴细胞共同培养,而对照组仅与其中一种进行培养,结果显示实验组细胞的白细胞介素-2受体表达明显升高,而对照组未发生改变。表明当感染Hp时,人体会从T淋巴细胞分泌特定抗原,从而导致B淋巴细胞增殖,诱发肿瘤。Hp感染可加速胃MALT淋巴瘤的发生。另外,Hp可以分泌一种与细胞毒素有关的Cag A蛋白,这种蛋白具有较强的致病性,感染后可引起严重的胃相关疾病。因此,也可以认为Cag A蛋白能够促进胃MALT淋巴瘤的发生,Hp感染可有效启动胃MALT淋巴瘤的发生。以上结论均表明Hp阳性胃MALT淋巴瘤患者早期进行抗Hp治疗是首要治疗措施。

6 Hp感染与白血病

相关研究显示,若妊娠期妇女感染了Hp,则子代出现白血病的概率会增加。该研究结果提示母体感染Hp与子代合并白血病具有一定的相关性。淋巴瘤髓外转移最常见的部位为胃肠道,Hp感染的淋巴瘤患者胃部出现浸润的风险明显高于未感染Hp的淋巴瘤患者[35]。同时,在一项基于人群的回顾性病例对照研究中,瑞典学者研究了980例慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)患者和4 960例年龄和性别匹配的对照者,以调查既往感染Hp的标志物与CML发病率之间的关系。该研究表明胃部疾病与CML之间存在共同的发病背景,并强调了Hp感染可能构成这一共同危险因素[36]。因此,根除Hp可能是CML潜在的治疗靶点,同时也鼓励临床工作者进一步研究Hp在 CML 病因中的潜在作用。

此外,肠道菌群可能对人类健康产生深远影响。血液系统恶性肿瘤患者通常表现出肠道菌群失调,可导致肠上皮屏障受损,从而促进白血病的进展[37]。因此,肠道菌群组成的分析对于研究与疾病的关系至关重要。YU等[38]使用16S rRNA分析比较了急性髓系白血病(acute myeloid leukaemia,AML)、CML患者与健康人群的肠道菌群。研究结果发现,AML和CML患者肠道微生物群发生了改变,其中包括Hp。这可能有助于阐明AML及CML的微生物群相关发病机制,并开发新的治疗策略。

综上所述,Hp感染与HSP、ITP、IDA、MA、淋巴瘤、白血病等多种血液系统疾病的发生密不可分[39-42]。因此,在临床中预防和及时检测Hp感染,并积极根除Hp,将有助于提高临床疗效,改善患者预后,延长生存期。其根除性治疗对延缓相关血液病的发生、发展具有重大意义。