肺结核预后血清学指标研究进展

秦坤 李莉，2★ 邓婷婷 刘敏

肺结核是由结核分枝杆菌感染肺部引起的慢性传染性疾病。根据世界卫生组织（Word Health Organization，WHO）发表的2021 年全球结核病报告表明，2020 年全球结核病患者人数约达1 000 万例，虽然新发病人数较之前下降，但死亡率却有所增加，目前结核病作为单一传染性病原体的死亡原因排在第二位［1］。因此，对肺结核患者预后的判断十分重要，通过对预后判断来及时调整治疗方案，可降低患者的死亡率。而传统的指标，如患者的临床症状、痰菌转阴情况、胸部CT 病灶吸收情况，具有耗时长、变化缓慢的缺点，并不能及时反应出患者的病情变化。因此，寻找一些简洁、快速、能准确反应肺结核患者病情变化及预后的指标是当前研究的热点。而众多研究表明，血清学指标对于疾病的预后判断是有价值的。本文以此对肺结核患者预后评估的血清学指标作一综述，希望能为肺结核患者预后的判断提供一定的参考依据。

1 传统炎症指标

红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitionin，PCT）作为传统并常见的炎症反应的指标，在肺结核患者预后的评估中也有研究。有学者发现ESR、CRP、PCT 在肺结核患者中表达均升高，并在一定程度上均可以提示患者病情严重，预后不良，治疗效果欠佳［2-4］，但相较于ESR、CRP 来说，PCT 作为重症感染的指标，其对于肺结核严重程度的判断及预后情况的评估具有较高的可靠性。

2 细胞因子

细胞因子是一类由单核-巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞、B 细胞等免疫细胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多肽或蛋白质，可分为：白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子及生长因子等，主要介导和调节免疫应答和炎症反应。众所周知，肺结核主要以细胞免疫应答为主，而细胞因子与肺结核的发生发展有着密切的联系。许多学者研究了各种细胞因子与肺结核预后的关系，并由此得出了某些结论。

白细胞介素种类繁多，目前已发现37 种，其功能复杂，在细胞免疫中起着重要作用。其中白介素-10（interleukin-10，IL-10）是一种公认的抗炎因子，可以调节免疫反应及抑制炎症反应［5］。有研究表明［6］，低水平的IL-10 肺结核患者，病情严重，抗结核治疗效果差。但也有其他研究表明，IL-10 水平越高，患者的病情越严重［7］。研究存在差异，仍需进一步研究。白介素-15（interleukin-15，IL-15）则可促进淋巴细胞的活化，从而产生抗结核分支杆菌的作用。张天蔚等［8］发现，肺结核患者血清中的IL-15 水平越高，结核分枝杆菌则越活跃，患者的病情就越严重，治疗效果越不好，说明肺结核患者中IL-15 过表达可增加肺结核患者的预后风险，对患者的预后有一定的预测价值。干扰素是一类具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤等多种作用的细胞因子［9］。γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）作为干扰素的其中一种，其可促进T 细胞的活化，增强T 细胞的杀伤作用，在抗结核治疗中有着重要作用。研究表明［10］，在重症肺结核患者中，IFN-γ＞70.74 pg/mL 是重症肺结核患者死亡的独立危险因素，即IFN-γ 水平越高表明患者的预后越差，与章敏、王琪等人的研究一致［11-12］。而肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）则是由多种免疫细胞分泌的具有促炎作用的细胞因子，有文献报道［13］，TNF-α 在炎症反应过程中出现最早，且具有重要作用，在抗结核反应中，其可诱导巨噬细胞抑制结核分枝杆菌的生长，参与结核肉芽肿的形成。徐欣轶等［14］的研究表明，在治疗活动性肺结核患者过程中，TNF-α 的下降情况可能成为评估肺结核患者治疗效果的一项指示参数。另外，巨噬细胞移动抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）也是促炎细胞因子，可在多种细胞上产生，包括T 淋巴细胞、内皮细胞、巨噬细胞。在细胞反应中，巨噬细胞起着重要的吞噬作用，而MIF，顾名思义，可抑制巨噬细胞的移动，可促进肺结核病情的发展。在活动性肺结核中，有研究表明［15］，治疗后的血清MIF 水平较治疗前显著降低，最终可降至健康人水平，而MIF 下降的水平可反应治疗的效果及机体的状态。并且徐欣轶等［14］的研究结果也与之一致，说明MIF 可成为评估肺结核患者治疗效果的参考指标。

综上所述，细胞因子作为一项可快速获得的指标，在评估肺结核患者的预后情况中具有重要价值，值得被进一步研究。

3 蛋白质分子

随着研究的不断推进，越来越多的新型血清学标志物涌现出来，一些蛋白质分子被发现与肺结核的病情严重程度有一定的关系。S100 钙结合蛋白A9（S100 calcium-binding protein A9，S100A9）是一种能够与钙离子结合的小分子量蛋白，主要分布在中性粒细胞和单核细胞上，其具有促炎作用，可促进中性粒细胞及单核细胞向炎症部位的聚集，从而导致炎症的发生及加重，与肺结核的肺部炎症反应及病情的严重程度密切相关，研究表明，监测S100A9 水平可能成为发现肺结核早期再激活的潜在生物标志物［16-17］。国内的研究表明［18］，在肺结核患者中，低S100A9 患者（≤21.70 μg/L）治疗后30 天的痰菌转阴率、空洞闭合率及好转比例均高于高S100A9 患者（＜21.70 μg/L），死亡比例低于高S100A9 患者，两组治疗后S100A9 水平均较治疗前降低，说明S100A9 有望成为评估肺结核患者病情严重程度及预后的指标。骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种细胞外基质蛋白，存在于人体大量的组织中，是呼吸系统表达最丰富的蛋白质之一，可参与宿主免疫反应的调节［19］。当结核分枝杆菌感染人体后，早期即可刺激T 细胞、巨噬细胞分泌大量OPN，诱导Th1 介导的细胞免疫发挥作用，从而抵御结核分枝杆菌的入侵［20］。有学者研究发现［7，21-22］，活动性肺结核患者血清中的OPN 水平均高于非活动性肺结核患者，且重症患者高于轻症患者，预后不佳组高于预后良好组，说明血清OPN 水平与肺结核患者的活动性、严重程度及预后情况密切相关。CD44 是一种广泛分布于细胞膜上的跨膜糖蛋白，属于白细胞粘附分子（1eukocyte adhesion molecules，LAM），高表达于肺巨噬细胞表面，可促进巨噬细胞的活化，在结核病的炎症反应中起着重要作用，其中TNF-α 可诱导CD44 的表达［23］。透明质酸（细胞外基质成分）是结核分枝杆菌侵袭和增殖期间的营养来源，并与肺巨噬细胞高表达的CD44 受体结合，引起构象变化，从而激活巨噬细胞增殖、粘附、迁移和侵袭的各种信号通路［24-25］。陈科帆等［26］的研究中表明了，高水平CD44 肺结核患者的痰菌转阴率高于低水平患者，说明高水平的CD44 有利于机体抵抗结核分枝杆菌，对于评估肺结核患者的预后有一定的意义。

4 受体

随着研究的不断深入，学者们发现某些受体可能与肺结核的预后密切相关。血清可溶性髓系细胞受体-1（soluble myeloid cell trigger receptor -1，sTREM-1）是在骨髓细胞-1 上表达的触发受体，也是先天性免疫细胞表达的一种跨膜受体，而sTREM-1 是TREM-1 的可溶性形式。sTREM-1 是反应细菌感染的一项敏感性指标，与炎症反应程度密切相关，并在脓毒症的诊断及预后预测中也有一定的价值［27］。在肺结核患者中，sTREM-1 的表达也存在一定的意义。研究表明［28-29］，活动性肺结核患者血清中的sTREM-1 水平明显升高，并且水平越高往往提示患者预后不良，死亡率较高。与PCT 相似，该指标或许可作为重症肺结核患者严重程度与预后情况的监测指标之一。而另一种Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）是免疫细胞上表达的各种模式识别受体之一，具有高度保守性，通过识别特定的病原体相关分子模式并产生特定的免疫反应，因此在先天性免疫反应中发挥着重要作用［30］。机体感染结核分枝杆菌后会激活TLRs 信号通路，而活化的TLRs 会进一步促进炎症反应的发生，Toll 样受体2（Toll like receptor 2，TLR2）就是抗结核分枝杆菌炎症受体之一［31］。有研究表明［32-33］，肺结核患者血清中TLR2 表达的水平越高则涂阳阴转率越低，病情越严重，预后不良。

5 小结与展望

本文针对肺结核的预后血清学指标做了详细阐述，综合以上内容来说，这些指标对于评估肺结核患者的病情严重程度、治疗效果及预后情况都有一定的意义，并且在临床上ESR、CRP、PCT、细胞因子均是比较容易获得的指标，随着研究的深入，像S100A9、OPN、sTREM-1 等蛋白质、受体类指标也受到了人们的关注，且与肺结核预后的评估有着密切的联系。PCT、sTREM-1 可作为评估重症肺结核患者的指标，而MIF、CD44 可作为评估治疗效果的指标，总而言之，不同的医院可根据自身的条件，结合患者的病情来选择合适的监测指标。此文希望可为肺结核患者的预后评估提供一定的参考价值，为临床治疗肺结核提供辅助参考依据。