丙戊酸钠辅助治疗小儿癫痫临床疗效及血清NSE、Hcy 与T 细胞17 水平变化分析

柳敏 程颖 景素敬 姜红 郝伟红★

小儿癫痫是一种慢性脑功能障碍性疾病，主要表现为反复癫痫发作，包含意识、运动、感觉异常及自主神经功能障碍等。据统计，我国癫痫年发病率大约为35/10 万人，其中60%患者起源于小儿时期，对患儿成长、身心健康造成严重影响［1］。目前临床无法根治癫痫，以抗癫痫药物为主要治疗手段，通过阻断神经元过度放电或抑制异常放电扩散，达到控制癫痫抽搐发作的目的。丙戊酸钠是一种常用的抗癫痫药，其对多种方法引起的惊厥均有不同程度的对抗作用［2］。托吡酯作为一种由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，可以抑制癫痫发作，即神经细胞持续去极化导致的反复电位发放［3］。国外报道显示，丙戊酸钠辅助托吡酯治疗小儿癫痫可提高临床疗效，但针对其具体机制未进行阐述［4］。本文旨在分析丙戊酸钠辅助治疗小儿癫痫临床疗效，及对血清神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及T 细胞17 水平（T help 17cells，Th17）变化的影响。

1 一般资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2023 年3 月邯郸市第二医院收治的小儿癫痫患儿152 例，根据治疗方案不同分为对照组73 例（托吡酯）和观察组79 例（丙戊酸钠+托吡酯）。纳入标准：①小儿癫痫诊断标准符合《小儿癫痫的诊断》中相关标准［5］；②临床资料完整；③癫痫发作次数≥2 次；④研究前短期内未使用抗癫痫药物；排除标准：①对本研究药物过敏者；②合并其他重大脏器功能障碍；③具有心理、精神疾病。其中对照组男38 例，女35 例，平均年龄（4.68±1.37）岁，平均病程（1.88±0.65）年，部分性发作49 例，复杂部分性发作19 例，复杂部分性发作继全身性发作5 例；观察组男41 例，女38 例，平均年龄（4.93±1.48）岁，平均病程（2.03±0.71）年，部分性发作52 例，复杂部分性发作20 例，复杂部分性发作继全身性发作7 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试患儿监护人已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

①对照组：给予服用托吡酯（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20213269），初始剂量0.5～1.0 mg/（kg·d），分2 次服用，服用1 周；然后间隔1 周加量至4～8 mg/（kg·d），分2 次服用。疗程为3 个月。②观察组：给予服用丙戊酸钠（湖南迪诺制药股份有限公司，国药准字H20093861）+托吡酯，丙戊酸钠初始剂量10～15 mg/（kg·d），分3 次服用，服用1周；然后间隔1 周加量至20～40 mg/（kg·d），分3 次服用。托吡酯用法用量同对照组，疗程为3 个月。

1.2.2 标本采集

全部患儿于入院1 d、治疗3 个月后分别抽取静脉血3 mL，静置半小时，进行离心（3 500 r/min，10 min，离心半径8 cm），采取血清，零下80℃保存等待检测。

1.3 观察指标

1.3.1 两组临床疗效对比

依据《临床诊疗指南·小儿内科分册》［6］进行疗效判定，显效：癫痫发作频率至少降低75%及以上，临床症状消失；有效：癫痫发作频率降低50%～74%；无效：癫痫发作频率降低未达到50%。总疗效=显效率+有效率。

1.3.2 两组炎性因子对比

采用酶联免疫吸附试验法检测血清肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白介素-2（Interleukin-2，IL-2）及Hcy。TNF-α 试剂盒来自上海烜雅生物科技有限公司，IL-2 试剂盒来自深圳市豪地华拓生物科技有限公司，Hcy 水平试剂盒来自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.3 两组BDNF、NSE 水平对比

采用酶联吸附法检测脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、NSE 水平。BDNF、NSE 试剂盒均来自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.4 两组不良反应对比

治疗过程中，观察患儿用药不良反应情况，包括嗜睡、呕吐、体重下降等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析，符合计量资料用（）表示，比较采用独立样本t检验，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总疗效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组炎性因子比较

两组治疗后观察组TNF-α、IL-2、Hcy 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组炎性因子比较（）Table 2 Comparison of inflammatory factors between the two groups（）

表2 两组炎性因子比较（）Table 2 Comparison of inflammatory factors between the two groups（）

注：同组间治疗前后比较，aP＜0.05。

2.3 两组BDNF、NSE 水平比较

两组治疗后观察组BDNF 水平高于对照组；观察组NSE 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组BDNF、NSE 水平比较（）Table 3 Comparison of BDNF and NSE levels between the two groups（）

表3 两组BDNF、NSE 水平比较（）Table 3 Comparison of BDNF and NSE levels between the two groups（）

注：同组间治疗前后比较，aP＜0.05。

2.4 两组Th17 水平比较

两组治疗后Th17 水平较治疗前均下降，且观察组Th17 水平下降程度更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组Th17 水平比较（）Table 4 Comparison of Th17 levels between the two groups（）

表4 两组Th17 水平比较（）Table 4 Comparison of Th17 levels between the two groups（）

2.5 两组不良反应比较

两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 讨论

小儿癫痫作为常见的儿童神经系统疾病，不利于儿童发育成长，临床针对该疾病重视程度较高，对于该病研究也颇多［7］。目前认为小儿癫痫的发病机制与炎症反应、免疫功能、神经因子水平异常有一定联系。

国外研究报道显示，小儿癫痫患者体内TNF-α、IL-2 异常分泌，反映其体内存在炎症反应。TNF-α、IL-2 是常见的炎性因子，TNF-α 具备各种生物学功能，对于机体免疫功能发挥调节功效，IL-2 及其受体可使神经元内游离钙离子水平上升，继而控制神经兴奋性［8］。近年来的流行病学研究表明，大概10%～40%的癫痫患者Hcy 水平较正常人高［9］。动物研究提示，向小鼠注射Hcy 可使癫痫发作次数增加［10］。因此，临床认为Hcy 水平上升可能与癫痫发生具有联系。有学者提出Hcy 可诱导癫痫发作的原因在于Hcy 可过度激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体和Ⅰ型谷氨酸代谢型受体，加快神经兴奋性损伤［11］。丙戊酸钠做为常见的抗癫痫药物，可激活谷氨酸脱氢酶活性，同时可促进大脑合成γ-氨基丁酸，亦能保护γ-氨基丁酸不被琥珀酸醛脱氢酶（或转氨酶）分解，继而维护细胞膜的稳定。然而小儿癫痫仅应用丙戊酸钠进行治疗，在脑神经保护具有一定局限性［12］。近年临床常应用丙戊酸钠辅助托吡酯治疗癫痫患者。托吡酯是一种由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，可阻遏电压门控钠离子、钙离子通道及γ-氨基丁酸能和谷氨酸能神经元作用，对癫痫具有强大的抑制作用［13］。本次研究显示，治疗后观察组总疗效更高，且TNF-α、IL-2 及Hcy 水平下降更为明显，与既往研究结果相似［14］。

BDNF 在癫痫发生发展中起着一定作用，癫痫发作时血清BDNF 水平降低，使儿童出现持续的兴奋状态。NSE 是神经元损伤后的特异性标志物，机体为癫痫状态时，由于不同程度的神经细胞损伤，可大量释放NSE到脑脊液中。近年来，动物实验和临床研究均证实，癫痫发作后，血清NSE 和脑脊液NSE 水平升高，提示脑损伤的存在［15］。国外研究显示，小儿癫痫存在T 细胞亚群失调［16］。Th17 细胞是具有分泌功能的T 细胞的一个亚群，在机体的免疫防御反应中产生。成熟的Th17 细胞可分泌IL-17A、IL-6 等细胞因子，在自身免疫性疾病、感染等疾病中发挥一定作用［16］。

综上所述，丙戊酸钠辅助托吡酯治疗小儿癫痫临床疗效较为理想，可有效减轻炎症反应，显著降低NSE、Th17 水平。