恶性色素性神经鞘肿瘤4例临床病理学分析

曹璐璐 毛丹丹 林军 赵健 徐海苗

恶性色素性神经鞘肿瘤（malignant melanotic nerve sheath tumor，MMNST），原称色素性神经鞘瘤（melanotic schwannoma，MS），是一种罕见的起源于神经嵴的肿瘤，由施万细胞组成，含有数量不等的黑色素小体，其发病率仅占神经鞘瘤的1%[1]。MMNST 最常见于中线位置的脊神经和自主神经，平均发病年龄40 岁，男女性无明显差异；在形态学上与神经鞘瘤和其他富含色素的肿瘤特征重叠，但生物学行为具有更强的侵袭性，可发生局部复发和转移[2]。由于临床罕见，目前关于MMNST 的治疗方案并不成熟，因此正确识别MMNST 尤为关键。本文报道4例确诊为MMNST 的患者，分析其临床病理学特征，探讨和鉴别诊断特点，并复习相关文献，旨在提高对该疾病的认识，为临床诊断及治疗提供参考。本研究经衢州市人民医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：伦审2024 研第013 号）。

例1女，50 岁，2009 年8 月17 日因“左乳浸润性导管癌”在外院行左乳改良根治切除术，术后予紫杉醇+5-氟尿嘧啶+表柔比星方案化疗2 个周期，后改紫杉醇+5-氟尿嘧啶+吡柔比星方案化疗4 个周期；化疗结束后予以他莫昔芬片口服至今，定期复查，病情稳定。2014 年5 月初感左侧腰部酸胀不适，5 月9 日门诊，胸部CT 检查示部分肋骨及椎体密度欠均，T7～8椎体及附件骨质破坏伴软组织肿瘤形成，考虑肿瘤转移可能大。6 月6 日在外院行正电子发射计算断层显像（positron emission tomography，PET）-CT检查示T7～8椎体及其附件（胸髓受累）氟代脱氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，FDG）代谢增高，考虑肿瘤转移可能性大。其他部位（包括脑）PET-CT 未见FDG 代谢异常增高灶。6 月18 日患者于衢州市人民医院全麻下行T7～8肿瘤切除+黄韧带切除+神经松解+椎管减压+T7椎体成形术+内固定术。术后病理检查见肿瘤细胞呈片巢状分布，其间见纤维组织增生伴玻璃样变，肿瘤细胞间可见数量不等的色素沉着，细胞呈圆形或短梭形，染色质丰富，核仁可见，小区见砂粒体。免疫组化示肿瘤细胞角蛋白单克隆抗体克隆AE1/AE3阴性，黑色素瘤相关抗原克隆HMB45、可溶性蛋白100（soluble protein-100，S-100）、波形蛋白（Vimentin）均阳性，Ki-67增殖指数为3%，性别决定取Y 框蛋白10基因（Sry-related high-mobility-group box 10，SOX-10）少量阳性。术后患者未接受任何辅助治疗。术后36 个月随访体检及影像学检查均未见肿瘤持续或复发。

例2女，72 岁，2007 年因“右眼黑色素瘤”在外院行右侧眼球摘除术。2020 年5 月自感右眼眶肿胀、伴流黄色、黑色分泌物。9 月21 日至衢州市人民医院门诊，眼眶MRI 检查示右侧眼眶内假体前方肿块，符合黑色素瘤信号表现。11 月16 日入院行右眼眶内容物剜除+结膜囊成形+外眦成形+义眼台取出术。术中见右眼眶黑色肿物，肿瘤累及外眦部皮肤及结膜，肿物黑色，完整切除肿物后送病理检查。镜下见肿瘤由圆形或椭圆形细胞与成片色素组成，多结节生长，其间可见散在分布的玻璃样变纤维组织，胞质丰富，核膜清晰，可见核仁，未见核分裂象。术后随访24 个月未见异常。

例3男，57 岁，2021 年8 月1 日因“胸椎管内占位”于衢州市人民医院就诊，胸椎MRI 平扫示T8椎体平面椎管内条片状异常信号，局部脊髓受压变形，考虑钙化灶、脊膜瘤可能，血肿待排；胸椎退行性改变；T11椎体结节状异常信号灶，考虑血管瘤可能。进一步查螺旋CT 增强扫描示T8～9平面椎管内偏左侧结节状高度影，考虑脊膜瘤伴钙化可能。8 月3 日全麻下行T7～9水平椎板减压+椎管内占位摘除+脊髓神经根粘连松解+内固定术。手术中见T8～9平面椎管左侧团块状黑色组织挤压硬膜囊，纵行切开硬膜囊长约3.5 cm，见黑色肿块约1.5 cm×1.2 cm，神经纤维覆盖瘤体表面，并与瘤体黏连。术后病理检查见大量色素沉着，覆盖肿瘤细胞。高倍镜下见色素间散在分布的肿瘤细胞，形态为圆形、卵圆形或短梭形。肿瘤细胞呈实性巢片样分布，胞质细腻，细胞核呈空泡样，核膜清楚，部分核膜皱，不规则，可见小核仁，未见核分裂象。免疫组化检查示肿瘤细胞黑色素瘤标志物（melanoma marker A，Melan-A）、S-100、HMB45、Vimentin 均阳 性，AE1/AE3 阴性，Ki-67 增殖指数为3%，SOX-10 少量阳性。术后患者予多柔比星脂质体+异环磷酰胺+安罗替尼方案化疗5 个周期，化疗期间病情得以控制。2022 年10 月14 日复查，腰椎MRI 增强扫描示下胸段脊膜多发小结节样强化灶，结合病史考虑转移瘤。患者无法耐受化疗等药物治疗，只能给予姑息治疗。后病情进展，于2023 年4 月死亡。

例4女，48 岁，2022 年7 月23 日因“腰椎管内占位”于衢州市人民医院就诊。入院后胸椎MRI 增强扫描示T8水平左侧腰椎旁4.4 cm 肿块，延伸至左侧椎间孔内，邻近骨质无破坏。后入院全麻下行T8肿瘤切除+椎管减压+脊髓神经根粘连松解+椎体成形术+内固定术。肿瘤组织病理检查见弥漫成片的色素沉着，其间见呈卵圆形或短梭形的肿瘤细胞，玻璃样变纤维组织；细胞质丰富，见小核仁，偶见核分裂象，小区见坏死。免疫组化检查S-100、HMB45 均阳性；Ⅳ型网状蛋白特殊染色见丰富的网织蛋白网包绕单个肿瘤细胞。随访12 个月复查CT 未见肿瘤复发或转移。

讨论MMNST 是一种罕见的良性神经鞘肿瘤，1931 年由Millar[3]首次报道。2020 年WHO 软组织、骨肿瘤病理学和遗传学分类将其重新分类为侵袭性肿瘤[4]。MMNST 常累及脊神经根、交感神经链、颅内神经根，很少累及外周神经和胃肠道。发病年龄20～45 岁，不同性别无明显差异。MMNST 形态上多数边界清晰或有包膜，切面呈黑色或棕褐色，且有不同程度的坏死及出血[5]。低倍镜下可见数量不等的色素，掩盖背景中的肿瘤细胞。肿瘤细胞呈圆形、短梭形或上皮样，束状或巢状分布，细胞质丰富，细胞核圆形或卵圆形，常有假包涵体，可见小核仁，核分裂象罕见。部分病例可见砂粒体，无明确临床意义[6]。通常无Verocay 小体、微囊、厚壁血管等普通型神经鞘肿瘤常见的组织学特征。MMNST 的免疫组化特点在不同病例报道中不尽相同，但多数病例表达S-100，HMB-45 等色素细胞标志物。网状蛋白特殊染色在区分MMNST 和黑色素瘤方面具有重要作用，MMNST 中单个肿瘤细胞被网状蛋白纤维包绕，而在黑色素瘤中巢状或成片的肿瘤细胞被网织蛋白纤维包绕[7]。本文报道的4 例患者镜下均可见数量不等的色素，同时不同程度表达S-100、HMB-45 及Melan-A。

目前MMNST 发病机制和生物学行为的研究不充分，尚无统一的标准治疗方案。完整切除肿块是治疗MMNST 的主要手段，但对于术后仍有肿瘤残留的病例，需行辅助治疗，如放疗和化疗，可以降低24 个月随访期间的复发率和转移率[8]。尽管原发灶已经切除多年，患者仍面临局部复发和转移的风险[9]，因此，长期随访至关重要。本文4 例患者均接受手术切除治疗，其中例2 和例3 在术后13 年和14 个月肿瘤复发。例1、例2、例4 术后分别随访3、2、1 年，未出现肿瘤复发或转移。

近半数MMNST 患者可伴有家族性常染色体显性遗传，即Carney 综合征（Carney complex，CNC）[10]。该综合征的特点包括内分泌功能亢进、斑块状皮肤色素沉着以及心脏黏液瘤。目前的研究认为，CNC 与17 号染色体的长臂基因cAMP 依赖性蛋白激酶A α 调节亚基（recombinant human cAMP-dependent protein kinase regulatory type I-alpha，PRKAR1A）有关[11]，提示MMNST 的发病与PRKAR1A基因存在一定相关性。早先研究认为，恶性黑色素瘤的发病机制可能与鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog，NRAS）或Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）的基因突变，以及产生于蓝痣的黑色素瘤的G 蛋白亚基αq（G-protein subunit alpha q，GNAQ）基 因或G 蛋白亚基α11（G-protein subunit alpha 11，GNA11）的突变有关。伴有CNC 的MMNST 常见于更年轻患者，同时发现与CNC 相关的病例比散发病例更容易出现砂粒体及钙化[12]。本文报道的4 例病例，其中例3 镜下可见砂粒体，但4 例均无CNC 相关临床特征，且分子检测未发现PRKAR1A 及其他同源重组修复基因胚系致病突变。

综上所述，MMNST 是一类罕见的侵袭性施万细胞肿瘤，存在着复发和转移风险，因此正确诊断意义重大。形态上需要与神经鞘瘤、黑色素瘤鉴别，仔细观察寻找关键的组织学诊断要点，免疫组化和分子遗传学检查有助于其诊断和鉴别。MMNST完整手术切除且无肿瘤残留是首选治疗方案，同时需要对所有的MMNST患者进行长期随访。