外用溃疡散联合康复新液治疗Stevens-Johnson综合征1例

杨柳 高文仓

Stevens- Johnson 综 合 征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，其特征是表皮的广泛坏死和脱离[1]。前驱症状主要有发热，咽痛，无力，厌食等，此后1～3 d 逐渐出现皮肤及黏膜损害。皮肤损害主要表现为丘疹、多形性红斑、水疱、大疱和紫癜[2]。皮损可分布于身体的任何部位，但常见于掌、跖、手背、四肢伸侧。黏膜损害广泛而严重，除累及口鼻、眼部、生殖器外，还可累及胃肠道、下呼吸道黏膜，严重时引起消化道出血、呼吸困难等急症[3]。现回顾分析1 例SJS 患者的临床资料，该患者在接受外用溃疡散联合康复新液治疗后，症状得到缓解，临床达到治愈。本研究经申请，免除伦理审查。

患者男，65 岁。2021 年5 月3 日因进食困难并逐渐加重，伴胸背部疼痛，数字疼痛量表（numerical rating scale，NRS）评分1 分，就诊于外院行胸部增强CT 检查示：胸中段食管管壁增厚，考虑为恶性肿瘤；双侧锁骨上、右侧气管食管沟、纵隔及右肺门多发增大淋巴结，倾向转移。病理会诊示：（食管）鳞状细胞癌，临床分期cT3N2-3M0。5 月26 开始行紫杉醇+卡铂（taxol and carboplatin，TC）方案化疗，即白蛋白紫杉醇300 mg+卡铂530 mg静脉滴注，于每个周期的第1 天给药。治疗2 个周期后患者出现右侧腋静脉置管附壁血栓形成，考虑耐受差，遂暂停化疗。12 月10 日开始行免疫靶向联合治疗，即帕博利珠单抗注射液（可瑞达）100 mg 联合注射用奈达铂（奥先达）35 mg 静脉滴注，于每个周期的第21 天给药。治疗后患者感胸痛加重，伴进食困难，乏力，NRS 评分2～3 分。12 月15 日收住浙江中医药大学附属第二医院。既往有“乙型病毒性肝炎”病史5 个月余，入院时口服“富马酸丙酚替诺福韦酯片25 mg，1 片/d”抗病毒治疗。否认糖尿病、高血压、冠心病等内科疾病病史，否认药物、食物过敏史。

入院后完善相关检查，血常规示：WBC 6.1×109/L，中性粒细胞百分数75.0%，淋巴细胞百分数37.5%，中性粒细胞绝对值5.8×109/L；肝功能+生化检查示：超敏C 反应蛋白8.9 mg/L，血肌酐53.2 μmol/L，血清ALT 9 U/L，血清AST 19 U/L，血清白蛋白34.9 g/L。治疗上常规予羟考酮缓释片联合塞来昔布片止痛、抑酸护胃、营养支持等对症处理。12月21 日患者开始出现口腔多发溃疡伴白斑、疼痛，NRS 评分3 分，复查WBC 10.48×109/L，超敏C 反应蛋白20.5 mg/L。予康复新液10 mL，3 次/d 漱口，另予外用溃疡散细管吹入患处，3 次/d。12 月25日患者出现高热，体温39.0 ℃，口腔溃疡较前加重，嘴唇破溃，全身散在红色皮疹，前胸后背尤甚，瘙痒剧烈。复查WBC 15.2×109/L，超敏C 反应蛋白41.7 mg/L。考虑感染，予头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针2.0 g 每8 h 联合万古霉素粉针剂0.5 g 每12 h 静脉滴注抗感染。12 月27 日患者仍有发热，双唇黏膜糜烂渗液，双侧足底、掌心皮肤出现成片红色斑点，局部红肿热痛。查WBC 18.7×109/L，超敏C 反应蛋白61.3 mg/L。皮肤科会诊后考虑药物性皮炎，予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂40 mg，2 次/d 静脉滴注，地塞米松磷酸钠注射液10 mg 外用，余治疗不变。12月30 日患者口唇破裂出血，双侧足底渗出肿胀，部分皮肤与组织分离，局部黑色血疱，伴疼痛，NRS 评分3 分，全身多发皮疹。于局麻下在右胸红疹处行皮肤组织活检术，术中见右胸部一处红色皮疹略高于皮肤，约0.8 cm×0.6 cm，有触痛，完整切除整个皮疹皮肤。术后病理结果诊断：皮肤慢性炎症伴糜烂。多学科会诊后诊断为SJS。调整治疗方案为甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂40 mg，2 次/d 静脉滴注，另予康复新液10 mL 漱口，外用溃疡散涂抹口腔及足底破溃处。2022 年1月3 日患者唇角溃疡结痂，疼痛缓解，NRS 评分2 分，双足底、掌心及全身散在皮疹颜色较前消退。停甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂，继续使用溃疡散和康复新液。1 月10 日患者口腔无新发溃疡，双侧足底、掌心皮肤大片干硬脱落，新生皮肤组织良好，无红肿疼痛不适，全身皮疹明显消退。复查WBC 10.5×109/L，中性粒细胞百分数70%，淋巴细胞百分数5.1%；超敏C 反应蛋白5.3 g/L，血清白蛋白39.4 mg/L，血肌酐、血清ALT、血清AST 无异常。出院后定期随访，患者未再使用帕博利珠单抗或其他免疫检查点抑制药，未再出现口腔溃疡及皮疹。讨论 本例患者出现皮肤不良反应可能与使用帕博利珠单抗有关[4]。这种不良反应由口腔溃疡开始，先后出现口腔溃疡、发热、皮疹、多形性红斑、表皮剥脱等症状；由于发现及时，较早予以对症用药，病情得到控制，未进一步发展为全身中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）[5]。TEN 和SJS 是同一疾病的不同表型，当超过全身皮肤面积的30%受到影响且体内的湿润内膜（黏膜）发生广泛性损伤时，即可诊断为TEN[6]。

尽管关于SJS 的发病机制未完全阐明，但目前主流观点认为SJS 主要源于与药物结构和患者遗传易感性相关的风险累积效应[7]。芳香族抗惊厥药、别嘌呤醇、非甾体消炎药、磺胺类药物以及近年来开发的免疫检查点抑制剂等，都被认为是与SJS 相关的风险药物[8-9]。帕博利珠单抗作为首个获FDA 批准的程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂，目前临床应用十分广泛[10]。现有的临床研究结果显示，接受帕博利珠单抗治疗的恶性肿瘤患者皮疹发生率约为34%～40%，皮肤免疫治疗相关不良反应发生的中位时间大约为5周[11]。SJS 治疗的关键是尽早停用可疑药物，给予系统支持[12]。现阶段常用药的药物包括糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素、TNF-α 抑制剂等[13]。但在治疗过程存在着疗效欠佳、不良反应大、容易复发等弊端。

外用溃疡散源自中国医学经验方，主要功效为生肌敛疮。临床常用于口舌生疮、皮肤溃烂、宫颈糜烂等疾病的治疗[14]，主要成分为寒水石（凉制）、冰片、朱砂、银朱、雄黄、石决明（煅）、人工麝香。方中以清热解毒，消肿利窍的寒水石为主，以开窍醒神、清热止痛的冰片为辅；银朱的功效为攻毒杀虫，燥湿祛痰，临床常用于治疗痈疽，肿毒，溃疡等疾病；朱砂的功效为镇静安神、清热解毒，现代药理学研究发现朱砂的主要成分为硫化汞，外用有杀菌抑菌，控制皮肤感染的作用[15]。石决明是鲍科动物九孔鲍或盘大鲍的贝壳，在本方中起到加速创面愈合的作用[16]；雄黄可以去腐敛疮，杀黏消肿，促进组织新生；麝香外用可以镇痛消肿，缓解患者皮肤症状。诸药合用，共奏清热止痛，敛疮生肌之功，达到加速创面愈合、促进局部组织再生修复的作用[17]。康复新液的主要成分为美洲大蠊提取物，美洲大蠊具有清热解毒、化瘀消积、利水消肿的功效，临床常用于治疗烧烫伤及各种创伤，也可以治疗胃、十二指肠溃疡及炎症[18]。现代研究表明，康复新液中含有的黏糖氨酸有较好的消肿抗炎作用，在去除坏死组织，改善循环，加强创面愈合的同时还能提高机体的免疫力，抑制细菌菌群生长[19]。本例患者出现皮肤不良反应的当天即予外用溃疡散联合康复新液外敷患处，用药贯穿整个疗程，患者症状得到充分改善，且无药物不良反应发生，说明外用溃疡散联合康复新液治疗此类患者安全有效。