通天口服液治疗脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证的安全性与有效性

邓楚珺 孟胜喜 徐卿 陈慧泽 王兵 谈世进 付剑亮

摘要 目的：觀察通天口服液治疗脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证的安全性与有效性。方法：选取2020年1月—2022年1月上海市第六人民医院治疗的脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证病人185例，采用随机数字表法将病人分为观察组和对照组。对照组予以常规治疗，观察组在常规治疗基础上予以通天口服液治疗，两组疗程均为8周。记录两组研究期间不良反应发生情况。疗程结束后，比较两组临床疗效、安全性及治疗前后两组血清神经营养因子（NTF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）炎性因子水平。结果：治疗后，观察组总有效率为92.86%，对照组为74.23%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组血清NTF、BDNF及NGF水平较治疗前升高，血清NSE、MBP水平较治疗前下降，且观察组治疗后血清NTF、BDNF及NGF水平高于对照组，血清NSE、MBP水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。治疗后，观察组血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均较治疗前下降，且观察组治疗后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组不良反应发生率为3.06%，对照组为2.06%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：通天口服液可改善脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证病人症状，显著提高临床疗效，且安全性较高，其作用机制可能与升高血清神经因子NTF、BDNF及NGF水平，降低血清神经因子NSE、MBP水平及血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平有关。

关键词 脑梗死恢复期；通天口服液；瘀血阻络挟风证；神经细胞因子；炎性因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.006

Safety and Effectiveness of Tongtian Oral Liquid for the Treatment of Convalescent Cerebral Infarction with Syndrome of Blood Stasis Blocking Collaterals and Wind Entrainment

DENG Chujun， MENG Shengxi， XU Qing， CHEN Huize， WANG Bing， TAN Shijin， FU Jianliang

Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200233，China

Corresponding Author MENG Shengxi， E-mail： mengsx163@163.com

Abstract Objective：To explore the safety and effectiveness of Tongtian Oral Liquid for the treatment of convalescent cerebral infarction with syndrome of blood stasis blocking collaterals and wind entrainment.Methods：One hundred and eighty-five patients of cerebral infarction patients with syndrome of blood stasis blocking and wind entrainment were randomly divided into the observation group and control group.The patients in the control group were treated with conventional treatment for 8 weeks，and the patients in the observation group was treated with Tongtian Oral Liquid on the basis of conventional treatment for 8 weeks.Adverse events during the study period were recorded in both groups.After treatment，the clinical efficacy，safety，serum neurotrophic factor（NTF），neuron-specific enolase（NSE），myelin basic protein（MBP），nerve growth factor（NGF），brain-derived neurotrophic factor（BDNF），hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP） and interleukin-1β（IL-1β），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α） and other inflammatory factors were compared between the two groups before and after treatment.Results：The total effective rate of the observation group was higher than  that of the control group，and the difference was statistically significant（92.86% vs 74.23%，P＜0.05）.After treatment，the levels of serum NTF，BDNF and NGF in the observation group were higher than that before treatment，while the levels of serum NSE and MBP were lower than that before treatment（P＜0.05）.The levels of serum NTF，BDNF and NGF in the observation group were higher than those in the control group，while the levels of serum NSE and MBP were lower than those in the control group（P＜0.05 or P＜0.01）.After treatment，the levels of serum inflammatory factors hs-CRP，IL-1β，IL-6，and TNF-α in the observation group decreased，and the levels of serum hs-CRP，IL-1β，IL-6，and TNF-α in the observation group were lower than those in control group（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions was 3.06% in the observation group and 2.06% in the control group，without statistical significance between two groups（P＞0.05）.Conclusion：Tongtian Oral Liquid could improve clinical efficacy，and high safety of the convalescent cerebral infarction patients with syndrome of blood stasis blocking collaterals and wind entrainment.The mechanism of action might be related to increase the levels of serum neurofactors NTF，BDNF and NGF and to decrease the levels of serum neurofactors NSE and MBP and serum inflammatory factors hs-CRP，IL-1β，IL-6 and TNF-α.

Keywords convalescent cerebral infarction; Tongtian Oral Liquid; syndrome of blood stasis blocking collaterals and wind entrainment; nerve cytokine; inflammatory factor

基金项目 上海市第六人民医院医疗服务能级提升工程临床医疗技术骨干队伍培育项目（No.20220213）；上海市科委中医引导类项目（No.19401932500）；上海市第六人民医院2022年度抗击新冠肺炎疫情应急专题项目（No.ynxg202218）；上海市进一步加快中医药传承创新发展三年行动计划（2021—2023年）项目［No.ZY（2021-2023）-0205-04］；华东片区及市级中医专科专病联盟建设项目［No.ZY（2021-2023）-0302］

作者单位 上海交通大学医学院附属第六人民医院（上海  200233）

通讯作者 孟胜喜，E-mail：mengsx163@163.com

引用信息 邓楚珺，孟胜喜，徐卿，等.通天口服液治疗脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证的安全性与有效性［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（5）：806-810.

脑梗死是目前我国居民死亡的十大原因之一，其发病率呈快速上升趋势。脑梗死发病迅猛、发病率高、致残率高、致死率高，给病人及家庭带来沉重的经济负担和照顾负担，也给社会造成一定的负担［1］。脑梗死病人发病急性期至后遗症期称为脑梗死恢复期。在恢复期多数脑梗死病人残留头痛头晕、言语障碍、运动障碍、肢体麻木等相关症状。在此阶段进行早期干预有助于较好地恢复病人的各项生理功能［2］。目前，随着血管再通等技术水平的发展，多数病人可在急性期得到及时有效的治疗，但中风急性期后的神经病理变化复杂多样，尽早进行神经微循环改善及神经保护、修复相关治疗，有助于减轻病人症状，改善生活质量。近年来，中西医结合治疗在脑卒中恢复期的应用得到广泛关注，除控制血压、血糖等高危因素，应用抗血小板聚集药物，采用降脂治疗、神经营养及神经保护治疗等多方面综合治疗，结合中医治疗包括中成药治疗等多种手段可较好地促进神经功能恢复，减轻病人症状［3-4］，其作用与中医药具有多靶点、多层次、多通路、多环节特点且副作用少等优势相关，有助于达到脑卒中管理的主要目标，即病人功能恢复，因此，中医药在脑梗死恢复期的治疗方面发挥着重要作用。本研究观察通天口服液治疗脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证的临床疗效，并探讨其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2022年1月在上海市第六人民醫院门诊及住院的脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证病人185例，年龄50～70岁，性别不限。按照随机数字表法将病人分为观察组（98例）与对照组（97例）。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［5］中脑梗死的西医诊断标准，处于恢复期；符合瘀血阻络挟风证［6］的中医诊断标准，以不语或言语謇涩、偏瘫、偏身感觉异常、口舌歪斜、神识昏蒙为主症，以眩晕、头痛、饮水发呛、共济不调等为次症；首次发病，既往无脑梗死病史；病情及生命体征稳定，未出现严重并发症；病人或家属对本研究相关内容及风险知情同意。

排除标准：合并颅脑外伤；有脑出血、脑肿瘤等脑部疾病；有精神疾病，无法正常沟通；有严重心脏病、恶性肿瘤等重大疾病；无法配合本研究。

1.3 治疗方法

对照组给予常规治疗，即脑卒中综合干预包括降脂、控制血压、抗凝、控制血糖等，即阿司匹林肠溶片，每日0.1 g口服（或硫酸氢氯吡格雷，每日75 mg口服）；阿托伐他汀，每日20 mg睡前口服；胞磷胆碱钠片每次0.2 g，每日3次口服。指导病人定期进行站立、平衡、行走等肢体康复训练。疗程为8周。

观察组在对照组基础上予以通天口服液（国药准字Z10980058，批号：22070058，太极集团重庆涪陵制药厂有限公司生产，规格：每支10 mL）治疗，每次10 mL，每日3次。疗程为8周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效

显效：临床症状明显缓解，神经功能基本恢复，病残程度为0级；有效：临床症状有所缓解，神经功能明显恢复，病残程度为1～3级；无效：临床症状未缓解，神经功能未恢复，甚至出现加重的情况。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.4.2 标本采集

采集病人晨起空腹静脉血10 mL，以10 cm半径离心，设置转速3 000 r/min，离心15 min后取上层清液，置于－20 ℃冰箱内待检。以上标本于治疗前后各采集1次。

1.4.3 神经细胞因子

采用酶联免疫吸附试验检测血清神经生长因子（NGF）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经营养因子（NTF）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平。以上试剂盒均购自武汉华美生物工程有限公司，参照试剂盒提供的说明书标准流程进行检测。

1.4.4 炎性因子水平

取病人血清标本，采用酶联免疫吸附法检测血清炎性因子超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.4.5 不良反应

研究期间，观察并记录两组不良反应发生情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，所有的统计检验均采用双侧检验。符合正态分布、方差齐性的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用配对样本t检验进行组内治疗前后比较，采用独立样本t检验进行组间比较；等级资料及不符合正态分布的定量资料，采用秩和检验；定性资料以例数、百分比（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为92.86%，对照组为74.23%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.2 两组神经细胞因子水平比较

治疗前，两组血清NTF、NSE、BDNF、NGF及MBP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，观察组治疗后NTF、BDNF及NGF水平升高，NSE、MBP水平下降，差异均有统计学意义（P＜0.01）。与对照组比较，观察组治疗后NTF、BDNF及NGF水平升高，NSE、MBP水平下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

2.3 两组炎性因子水平比较

治疗后，观察组血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均下降，且观察组治疗后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

2.4 两组不良反应发生率比较

研究期间，观察组2例病人出现胃脘部不适，1例病人出现恶心，不良反应发生率为3.06%；对照组1例病人出现胃脘部不适，1例病人出现恶心，不良反应发生率为2.06%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表5。治疗过程中，两组血、尿、便常规，肝、肾功能未见明显异常。

3 讨 论

脑梗死病变过程在临床分为急性期、恢复期及后遗症期，恢复期定义为发病后2周到6个月。尽管此阶段病人生命体征基本稳定，但此阶段的治疗对病人相关功能的恢复十分重要。恢复期早期进行药物、物理、康复等综合治疗，可获得较好的功能恢复效果；反之，若不能及时干预，错过最佳干预时间，进入后遗症期后病人较难获得预期的功能恢复，甚至遗留偏瘫等严重的功能障碍，造成生活及经济上的沉重负担［7］。

脑梗死在中医学归属于“中风”“卒中”等范畴。NTF是神经保护性细胞因子，具有促进神经细胞再生和神经轴突生长、修复神经损伤、促进神经功能的作用。NSE在生理状况下主要存在于大脑神经元细胞胞体；在病理情况下，随着脑卒中损害脑组织，转变细胞代谢模式，使神经元受损，过量的NSE从神经元释放，经血脑屏障进入外周血，血清NSE水平升高。因此，NSE可作为评估脑损伤的敏感指标［8-9］。BDNF是神经元存活的促进因子，具有促进神经元存活、神经元生长和突触可塑性的作用［10］。脑梗死发生时，BDNF表达增加，储存BDNF的神经元细胞内囊泡运输至对应位置释放，在神经系统内承担了抗自由基、阻止细胞内Ca2＋超载、减少细胞凋亡及抑制炎症反应的任务［11-12］，对神经功能发挥一定的保护作用。BDNF水平在脑卒中病人中过低，可能显示了神经保护因子的消耗，与较差的预后有一定联系［13］。NGF在缺氧缺血性脑病中通过去除氧自由基、抑制Ca2＋超载等方式可减少神经元凋亡，同时显示出促进神经元再生的作用［14］。MBP存在于神经髓鞘上，可与钙调蛋白和细胞骨架蛋白结合，发挥稳定髓鞘结构与功能的作用［15］。尽管在脑卒中发生的48～72 h内血清MBP未显著升高，但其峰值可在血清中维持几周，可评估中枢神经系统实质性损伤和并发症风险［13］。

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是脑卒中病理基础的组成部分，AS的发生与炎症有关，通过炎症与脑卒中的发生和恢复相互链接和影响［16-18］。hs-CRP的蛋白质丰度是一种炎性因子，可作为脑卒中后细胞衰老的表型，反映脑血管内皮功能紊乱，对脑卒中预后的临床判断具有重要的意义［19-20］。IL-1β是一种前炎性细胞因子，具有誘导和促进脑缺血后炎性介质的损伤作用，引起神经元损伤［21］。急性脑梗死发病过程中，脑梗死区域的炎性细胞被激活，IL-1β大量表达，与其他炎性产物共同参与脑损伤的过程。IL-6和TNF-α是介导炎症和氧化应激的细胞因子，脑梗死病人IL-6、TNF-α水平显著升高，两者的高水平可激活炎症下游通路，对脑微循环血流的恢复和神经细胞的修复产生不利作用［22］。IL-6、TNF-α与高血压相关脑梗死的梗死面积呈正相关，故可作为评估病人疗效的重要指标［23］。脑卒中急性期，相关炎性因子峰值水平及持续时间可作为功能恢复的预测因子；在脑梗死恢复期，C反应蛋白和IL-6显示出与认知障碍、抑郁等疾病的相关性［24］。

通天口服液常用于脑卒中的辅助治疗［25］，其成分包括川芎、赤芍、天麻、羌活、白芷、细辛、菊花、薄荷、防风、茶叶、甘草等。通天口服液可有效扩张脑梗死病灶的周围血管，改善微循环及因供血不足导致的脑细胞大面积坏死及梗死。川芎、赤芍含有川芎嗪及阿魏酸钠，通过降低外周血管阻力、促进脑动脉血流量增加、促使微血管开放及加快微循环血流速度发挥作用。白芷、细辛主要成分为呋喃香豆素和甲基丁香酚，两者均具有良好的镇痛解痉和对抗炎症的作用。通天口服液中的有效成分川芎嗪、β-谷甾醇、豆甾醇等可抑制中枢神经系统的过度兴奋，进而恢复神经功能。通天口服液还具有良好的改善神经-血管微环境的多靶点作用，其促进脑梗死功能恢复的潜在机制可能与神经炎症的调节、神经保护因子的促进有关［26］。

本研究观察指标均来自发病后3～6个月的脑梗死病人，所有病人均处于恢复期。本研究结果显示，观察组总有效率为92.86%，对照组为74.23%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组血清NTF、BDNF及NGF水平较治疗前升高，血清NSE、MBP水平下降，且观察组治疗后血清NTF、BDNF及NGF水平高于对照组，血清NSE、MBP水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均下降，且观察组治疗后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组不良反应发生率为3.06%，对照组为2.06%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，通天口服液可改善脑梗死恢复期瘀血阻络挟风证病人症状，显著提高临床疗效，安全性较好，其作用机制可能与升高血清神经因子NTF、BDNF及NGF水平，降低血清神经因子NSE、MBP水平及血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平有关。通天口服液作为脑梗死恢复期的辅助治疗，有助于达到促进功能恢复的卒中管理目标，显著改善神经因子和炎性因子水平，显示出广泛的干预效果和良好的辅助治疗效益。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文编辑薛妮）