颅脑损伤患者血清及CSF内IL—1β、IL—6的表达与损伤程度的相关性研究

田达+刘宏+李湖广

[摘要] 目的 探讨IL-1β、IL-6 与颅脑损伤（TBI）程度的关系及临床意义。 方法 2010年1月～2012年12月我院收治的TBI患者231例，于伤后1 d、3 d、7 d、10 d检测血清及脑脊液（CSF）中 IL-1β 及 IL-6 水平。根据格拉斯哥昏迷量表评估损伤程度，将患者分为轻型组72例、中型组84例、重型组75例，比较三组IL-1β 及 IL-6 水平。伤后6个月，根据格拉斯哥预后量表评估显示，死亡28例、植物生存3例、重残25例、中残31例、恢复良好144例。比较不同预后患者IL-1β及IL-6水平。 结果 轻型组及中型组IL-1β、IL-6水平无明显差异，但两者均低于重型组（P<0.05）。死亡、植物生存患者IL-1β、IL-6水平无明显差异，但两者均高于重残患者（P<0.05）。死亡、植物生存及重残患者IL-1β、IL-6水平均高于中残及预后良好患者（P<0.05）。 结论 血清及脑脊液中IL-1β、IL-6水平与TBI损伤程度及预后密切相关。

[关键词] 颅脑损伤；血清；脑脊液；炎性因子

[中图分类号] R651 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）25-0008-05

The relationship between IL-1β， IL-6 in serum and cerebro-spinal fluid and severity of traumatic brain injury

TIAN Da1 LIU Hong2 LI Huguang1

1.Department of Neurosurgery， Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Emergency ICU， Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of interleukin （IL）-1β and IL-6 levels of patients with the severity of traumatic brain injury（TBI） and their clinical significance. Methods A total of 231 patients with TBI admitted to our hospital from Jan 2010 to Dec 2012 were measured the levels of IL-1β and IL-6 in serum and cerebro-spinal fluid. All the patients were divided into mild injury group（72 cases），moderate injury group （84 cases），severe injury group （75 cases） according to the Glasgow coma scale， levels of IL-1β and IL-6 of the three groups were compared. They were divided into different groups according to the prognosis evaluated by Glasgow coma scale after treatment 6 months， death 28 cases， vegetable survival 3 cases， severe disability 25 cases， moderate disability 31 cases， good recovery 144 cases， IL-1β and IL-6 of patients with different prognosis were compared. Results IL-1β and IL-6 levels were significantly increased in mild injury group，moderate injury group，severe injury group compared with control group（P<0.05）. IL-1β and IL-6 in mild injury group，moderate injury group were lower than those in severe injury group（P<0.05）. There was no significantly difference in IL-1β and IL-6 between mild injury group and moderate injury group（P>0.05）. IL-1β and IL-6 of the death and vegetable survival were higher than those of severe disability. IL-lβ and IL-6 of death， vegetable survival， and severe disability were higher than those of moderate disability and good recovery（P<0.05）. Conclusion The levels of IL-1β and IL-6 in serum and CSF are closely related to the severity of TBI and can be used as clinical monitoring indices.

[Key words] Traumatic brain injury； Serum； Cerebrospinal fluid； Proinflammatory cytokine

颅脑损伤（TBI）是临床常见的危重急症，死亡率较高。近年研究发现，TBI所发生的脑组织损伤及死亡大部分是继发性炎性反应引起的[1，2]。炎症因子与颅脑损伤后的炎症反应启动和调节有密切关系，是颅脑损伤病理生理过程中的一个重要构成因素[3，4]。随着损伤发生时血脑屏障的破坏，单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等外周血炎性细胞浸润到脑实质内，使IL-1β和IL-6合成增加[5，6]。炎性因子过度表达导致严重炎症，对患者造成不良影响。本文通过检测我院近年收治的急性颅脑损伤患者血清及脑脊液中IL-1β及 IL-6 水平，探讨其与患者损伤程度及预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月～2012年12月我院收治的急性颅脑外伤患者231例。纳入标准：①伤后12 h内入院治疗；②经头部CT确诊为颅脑外伤；③无其他部位严重合并伤。排除标准：①治疗未超过24 h死亡或出院；②近期接受过化疗（6个月内）或皮质激素治疗（3个月内）；③有免疫系统疾病者；④有脑血管病、癫痫病史者；⑤有心、肝、肾严重疾病者。其中男152例，女79例；年龄18～74岁，平均（37.24±3.23）岁。受伤原因：交通事故122例、坠落伤53例、砸伤25例、打击伤8例、其他23例。另选取20例健康体检者为对照组。其中男14例，女6例；年龄22～72岁，平均（38.34±8.83）岁。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 所有患者均于伤后1 d、3 d、7 d、10 d采集脑脊液及血液标本。对照组只采集一次脑脊液及血液标本。上述标本均采用4000 r/min离心15 min，取上清液低温保存。采用酶联免疫法测定IL-1β及IL-6。试剂盒为Sigma公司出品的 Human Interleukin ELISA Kit。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.2.2 评价方法 入院时按格拉斯哥昏迷量表（GCS）[7]：GCS为13～15分为轻型；GCS为9～12分为中型；GCS为3～8分为重型。其中轻型组72例、中型组84例、重型组75例。比较不同损伤程度患者伤后1、3、7、10 d的IL-1β及IL-6水平。伤后6个月，按格拉斯哥预后量表（GOS）[8]：Ⅰ级：死亡；Ⅱ级：植物生存；Ⅲ级：重残，神志清楚，但需他人照料；Ⅳ级：中残，能够生活自理；Ⅴ级：良好，能完全独立生活。其中死亡28例、植物生存3例、重残25例、中残31例、恢复良好144例。比较不同预后患者伤后1、3、7、10 d 的IL-1β及IL-6水平。

1.3 统计学方法

使用 SPSS 19.0 软件进行统计分析。不同损伤程度及不同预后患者IL-1β、IL-6水平为计量资料，符合正态分布，应用（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析ANOVO及一元方差分析，存在差异者采用q检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同损伤程度患者IL-1β、IL-6水平比较

不同损伤程度患者IL-1β、IL-6水平均明显高于对照组（P<0.05）。轻型组及中型组IL-1β、IL-6水平无明显差异，但两者均明显低于重型组（P<0.05）。见表1、2。不同损伤程度患者IL-1β水平比较，血清：组内F=74.001，P<0.01，即不同时间的IL-1β总体均数不全相同，交互作用F=8.885，P=0.01，说明分组与时间存在交互作用。脑脊液：组内F=30.281，P<0.01，即不同时间的IL-1β总体均数不全相同，交互作用 F=1.093，P=0.407，说明分组与时间无交互作用。不同损伤程度患者IL-6 水平比较，血清：组内F=3124.202，P<0.01，即不同时间的IL-6总体均数不全相同，交互作用F=733.384，P=0.01，说明分组与时间存在交互作用。脑脊液：组内F=2371.450，P<0.01，即不同时间的IL-6总体均数不全相同，交互作用F=314.976，P<0.01，说明分组与时间无交互作用。

2.2 不同预后患者 IL-1β、IL-6水平

死亡、植物生存患者IL-1β、IL-6水平无明显差异，但两者均高于重残患者（P<0.05）。死亡、植物生存及重残患者IL-1β、IL-6水平均高于中残及预后良好患者（P<0.05） 。见表3、4。不同预后患者IL-1β水平比较，血清：组内F=479.782，P<0.01，即不同时间的IL-1β总体均数不全相同，交互作用 F=148.776，P<0.01，说明分组与时间存在交互作用。脑脊液：组内F=8315.384，P<0.01，即不同时间的IL-1β总体均数不全相同，交互作用F=739.060，P<0.01，说明分组与时间存在交互作用。不同预后患者IL-6水平比较，血清：组内F=1621.295，P<0.01，即不同时间的IL-6总体均数不全相同，交互作用F=166.870，P<0.01，说明分组与时间存在交互作用。脑脊液：组内F=4270.605，P<0.01，即不同时间的IL-6总体均数不全相同，交互作用F=51.705，P<0.01，说明分组与时间存在交互作用。

3 讨论

TBI可分为原发性与继发性损伤。颅脑解剖结构因外力冲击导致的伤害为原发性损伤，而由此触发的一系列神经生化、免疫过程所造成的神经细胞损害和神经功能障碍则是继发性损伤[9-11]。颅脑损伤患者的继发性损伤一般在受伤后的几小时甚至几天后发生，可造成脑缺血缺氧、能量代谢障碍、钙超负荷、大量氧自由基产生、兴奋性氨基酸的神经毒性作用以及细胞因子刺激等等。其中炎性因子的过度表达是其病理生理过程中的重要环节。颅脑受伤引起的炎症反应导致细胞渗透、炎症分子分泌，促进细胞再生或死亡。

IL-1β及IL-6是介导组织损伤的主要炎症因子。IL-1β主要是由单核细胞和巨噬细胞分泌。正常生理条件下血液中IL-1β含量甚微。当机体出现炎症反应，单核细胞活化后可分泌大量IL-1β[12，13]。IL-6是一种多功能细胞因子。它广泛参与免疫应答及机体造血机制之中。脑内的IL-6主要由神经胶质细胞合成与分泌，正常情况下表达量极低，但在颅脑损伤患者脑脊液中可以检测到IL-6高表达[14]。上述两种炎症因子水平升高，能够促进炎症细胞的聚集和激活，并增强某些免疫反应过程，例如增强嗜中性粒细胞及单核细胞的黏附作用，引起神经元坏死和凋亡，进一步导致脑血管结构和血脑屏障的破坏。这可能是颅脑外伤后发生继发性脑组织损伤的机制之一。

本研究结果显示，TBI患者IL-1β及IL-6水平明显升高，与已有研究基本一致。刘海鹏等[15]采用高压氧疗法治疗重型颅脑损伤患者，研究显示治疗组在第11天、21天 IL-1β、IL-6明显低于对照组，随访180 d，治疗组GCS评分高于对照组，提示采用高压氧治疗降低IL-1β、IL-6等炎症因子水平，可显著改善患者预后。徐鹏[16]研究表明，应用醒脑静抑制颅脑损伤患者IL-6等炎症因子的表达，可对治疗起积极促进作用。李娜等[17]研究对比颅脑损伤患者与排除神经系统疾病的腰麻手术前患者的血清及脑脊液中IL-1β、IL-6的水平，结果显示颅脑损伤患者IL-1β、IL-6明显升高。吕丽霞等[18]将颅脑损伤患者按GCS评分分为重型组（GCS≤8分）与轻型组（GCS≥9分），结果显示重型组IL-1β、IL-6明显高于轻型组。本研究将颅脑损伤患者按损伤程度分为重型组、中型组与轻型组，与健康对照组进行比较，并根据患者预后情况（死亡、植物生存、重残、中残、良好）进行分组对比，结果显示，颅脑损伤患者IL-1β、IL-6明显高于健康对照组，与李娜等[17]研究结论一致。其中轻型组、中型组IL-1β、IL-6水平低于重型组，提示IL-1β、IL-6水平与颅脑损伤程度有关，与吕丽霞等[18]研究一致。不同预后患者比较，死亡、植物生存患者IL -1β、IL-6水平明显高于重残患者、中残及预后良好患者，说明IL-1β、IL-6水平与患者预后存在密切相关。IL-1β、IL-6参与了脑损伤后的炎性反应，两者水平越高，脑组织的炎性反应越重，神经元细胞损伤程度越严重。同时，这些炎性因子的高水平表达能够激活上下游炎性反应通路，导致全身炎症反应综合症[19，20]，对患者预后产生不利影响。

综上，TBI患者IL-1β与IL-6水平均明显增高，与损伤程度及预后存在相关，监测 IL-1β 及 IL-6水平可为颅脑损伤患者病情变化及预后判断提供依据。

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（收稿日期：2015-04-15）