槐耳颗粒治疗肉芽肿性小叶性乳腺炎的临床疗效与安全性观察

★ 周瑶 刘舒雷 赵丹 龚婕 刘清 刘丽芳（湖南中医药大学第一附属医院 长沙 410021）

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）发病机制不明，发病率逐年升高，复发率高、治疗难度较大，已成为威胁女性身心健康的一大杀手。部分学者认为，GLM与炎症、免疫功能紊乱具有密切关系［1］。西医推荐使用类固醇和免疫抑制剂治疗［2-3］，然而此二类药物临床运用仍存在一定局限性，不良反应发生率高。近年来，大多数临床医生认为中医药治疗GLM具有一定的优势，选择西黄胶囊、肿节风分散片等中成药制剂治疗GLM。口服中成药，服用便利，不受场所限制，是中医药系统中的重要组成部分，临床应用前景十分广阔，因此，积极开展中成药治疗GLM的临床研究。

槐耳（Huaier granules，HR）是一种药用真菌，槐耳颗粒是槐耳菌质的提取物，临床常用作肿瘤患者的辅助用药［4］。近年来，槐耳的研究热点转向免疫调节作用，其临床适用范围也扩大至哮喘［5］、肾病［6］、免疫性血小板减少症［7］。多项研究表明，槐耳对先天性和适应性免疫系统的各个组成部分具有广谱的调节活性，且这种调节作用是双向的，最终达到免疫平衡、维持稳定的生理状态［8-9］。与免疫炎症病因高度相关的GLM是否可采用槐耳颗粒治疗，本课题组前期运用预实验槐耳颗粒治疗GLM，结果发现槐耳颗粒治疗GLM确有疗效。因此，本研究继续探讨槐耳颗粒治疗GLM的临床疗效及药物安全性，以期为GLM的治疗药物提供新的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来源于2019年12月—2022年2月在湖南中医药大学第一附属医院乳腺科门诊就诊的60例符合纳入标准的GLM患者。60例患者，脱落2例，剔除1例，共57例患者完成研究。患者均为女性，年龄26~45岁，平均年龄（33.32±4.68）岁，平均体重（58.19±6.67）kg，平均BMI（22.30±1.53）kg/m2，乳头内陷28例，乳头溢液18例，既有乳头内陷又存在乳头溢液的有9例；最近1次孕产与发病时间间隔为0~3年34例，3~5年21例，5年以上5例。本研究已通过湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会的批准，伦理审批意见号为HN-LL-KYSB-2019-001-01。

1.2 诊断标准

主要参考中华中医药学会乳腺病专业委员会制定的肉芽肿性小叶性乳腺炎中医诊疗专家共识（2021版）［10］。病理是诊断GLM 的“金标准”，GLM病灶组织在显微镜下的特征性表现包括病变以乳腺小叶为中心，呈大小不等的结节状，散在、多灶性分布，可见多种淋巴细胞浸润，偶见浆细胞，病灶中央可见微脓肿，可伴小灶性坏死，病变小叶的末梢导管或腺泡大部分消失。

1.3 纳入、排除及剔除标准

1.3.1 纳入标准 （1）符合GLM诊断标准，经穿刺活检确诊为GLM；（2）处于急性期，发病2周之内，未接受任何治疗；（3）年龄18~50岁；（4）自愿受试并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1）合并乳腺恶性肿瘤、其他炎症性及其他内分泌、精神类疾病患者；（2）合并结节性红斑、间质性肺炎等并发症患者；（3）已接受激素、免疫抑制剂、三联抗结核治疗或手术等有关治疗，或服用其他药物等可能影响本实验研究结果者；（4）妊娠期、哺乳期妇女；（5）过敏性体质或已知对该类药物或组成成分过敏者。

1.3.3 剔除标准 （1）治疗期间出现妊娠者；（2）用药依从性太差，未规律用药者；（3）受试者自行采用其他治疗方式（如激素、抗生素、手术等）；（4）研究期间出现严重不良反应者。

1.4 干预方法

入组患者予以槐耳颗粒（启东盖天力药业有限公司，国药准字Z20000109，20 g/袋）进行治疗，1次20 g，200 mL开水冲泡，每日3次，共治疗6个月。同时，所有患者均配合适宜病情的中医外治法治疗。（1）肿块期：肿块处外敷如意膏；（2）脓肿期：患者肿块局部成脓，予脓肿切开引流术、彩超引导下的穿刺抽脓术等；（3）瘘管期：予刮匙搔爬法、药线引流法等。治疗期间所有患者禁止服用激素、抗生素等具有抗炎作用的药物。

1.5 观察指标

观察时间为6个月，每3个月为1个疗程。每3个月对患者进行访视，收集症状、体征等相关临床资料，并于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后行心电图、乳腺多普勒超声成像等检查，详细记录相关数据。所有患者出组前需复查相关项目，若治愈时间<6个月，则记录至出组时即可。

1.5.1 彩超下测量的肿块大小 所有患者行乳腺多普勒三维超声成像检查时，测量低回声区的最长径线代表靶肿块的体积，统计治疗前、治疗3个月、治疗6个月后靶肿块的最长径变化以评估临床疗效［11］。

1.5.2 临床症状及体征评分 评分标准参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准-外科》并结合临床及相关文献制定［12］。（1）乳房疼痛评分：参考视觉模拟评分（VAS）量表评价，分值0~10分，得分越高疼痛程度越高，对得分进行赋值，0分为不痛，赋值为0，1~3分为轻度疼痛，赋值为3，4~6分为中度疼痛，尚能忍受，赋值为6，7~10分为重度疼痛，不能忍受，赋值为9。（2）体表触及的肿块大小（软尺于乳房肿块表面测得的最长径）：无肿块计0分，肿块≤2 cm计3分，2 cm＜肿块≤5 cm计6分，肿块＞5 cm计9分；（3）脓肿范围（乳腺多普勒三维超声成像下测量的液性暗区或无回声区的最长径）：无脓肿计0分，脓肿≤2 cm计3分，2 cm＜脓肿≤5 cm计6分，脓肿＞5 cm计9分；（4）皮色改变范围（软尺测量乳房表面皮色发红或色素沉着等皮色变化）：无皮色改变计0分，皮色改变≤ 2 cm计3分，2 cm＜皮色改变≤5 cm计6分，皮色改变＞5 cm计9分。

1.5.3 免疫炎症指标 采集患者治疗前、治疗3个月、治疗6个月后的空腹静脉血，一部分常规送检，检测血常规、CRP，记录外周血的白细胞计数、中性粒细胞计数；一部分低速离心后取上清液，使用酶联免疫法检测患者血清中白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）的表达水平。

1.5.4 安全性评估 治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后进行肝肾功能、尿常规、心电图检查，观察谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、尿素氮、肌酐、尿隐血、尿蛋白，心电图的心率、心律等是否保持正常，同时记录服药过程中是否出现以下不良反应：皮肤过敏反应、肝肾功能异常，以及消化道反应如恶心、呕吐等。

1.5.5 复发率 对所有患者进行电话或微信随访，统计复发率。达到临床治愈标准后连续随访半年以内，原病变侧的乳房局部再次出现红、肿、热、痛、成脓、溃破等症状，或超声可见病灶，排除GLM以外的其他原因所致则视为复发［10］。

1.6 疗效判定标准

参考中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》及相关文献［12-14］，并结合本研究实际情况拟定4种水平，分为治愈、显效、有效、无效，每个月统计1次。治愈：证候疗效率≥90%，乳房肿块消退，红肿热痛症状消失；显效：70%≤证候疗效率＜90%，乳房肿块基本消退，红肿热痛症状基本消失，病变局部仍韧；有效：30%≤证候疗效率＜70%，肿块有缩小，红肿热痛症状减轻；无效：证候疗效率＜30%，乳房肿块基本没有缩小或者病变范围有所扩大。证候疗效率=（治疗前症状积分之和-治疗后症状积分之和）/治疗前症状积分之和×100%；总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据统计分析。计量资料采用均值±标准差（±s），计数资料的分类资料采用例数、构成比表示。计量资料符合正态分布采用单因素方差分析及多重比较，不符合正态分布采用Kruskal-Wallis H检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 彩超下测量肿块大小比较

与治疗前比较，槐耳颗粒治疗3个月后、治疗6个月后彩超下测量的乳腺肿块逐渐减小，差异具有统计学意义（P<0.01）。见表1。

表1 治疗前后彩超下测量肿块大小比较（±s，n=57）mm

表1 治疗前后彩超下测量肿块大小比较（±s，n=57）mm

注：与治疗前比较，*P<0.01；与治疗3个月后比较，#P<0.01。

时间彩超下测量的肿块大小治疗前51.91±17.31治疗3个月后 32.57±13.86*治疗6个月后 19.06±11.27*#

2.2 临床症状及体征评分比较

与治疗前比较，槐耳颗粒治疗3个月后的乳房疼痛评分、体表肿块评分、症状总积分较治疗前降低，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗6个月后的乳房疼痛评分、体表肿块评分、脓肿范围、皮色改变范围评分以及症状总积分均较治疗前及治疗3个月后明显降低，差异具有统计学意义（P<0.01）。见表2。

表2 治疗前后临床症状及体征评分比较（±s，n=57） 分

表2 治疗前后临床症状及体征评分比较（±s，n=57） 分

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗3个月后比较，#P<0.01。

时间乳房疼痛评分体表肿块评分脓肿范围评分皮色改变范围评分症状总积分治疗前7.68±1.507.68±1.704.53±3.214.42±3.4524.31±8.23治疗3个月后6.10±1.60**5.84±2.30**4.16±2.183.16±2.6219.26±6.73*治疗6个月后3.21±1.59**#2.58±2.37**#1.26±1.70**#0.63±1.56**# 7.68±5.47**#

2.3 免疫炎症指标比较

与治疗前比较，槐耳颗粒治疗3、6个月后患者外周血中WBC、NEUT、CRP、IL-2的水平明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05），治疗6个月后患者血清中IL-4表达水平上升，差异具有统计学意义（P<0.05）；与治疗3个月后比较，治疗6个月后患者外周血中WBC、NEUT、CRP、IL-2的水平明显降低（P<0.01），而IL-4有所上升，但差异不具有统计学意义（P>0.05）。同时，可以认为槐耳颗粒治疗GLM患者的过程中，IL-2与IL-4在血清中的表达水平存在直线相关关系，呈负相关。见表3和图1。

图1 IL-2、IL-4在GLM患者血清中的表达及相互关系

表3 治疗前后免疫炎症指标比较（±s，n=57）

表3 治疗前后免疫炎症指标比较（±s，n=57）

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗3个月后比较，#P<0.01。

时间WBC/（×109·L-1）NEUT/（×109·L-1）CRP/（mg·L-1）IL-2/（pg·mL-1）IL-4/（pg·mL-1）治疗前9.27±2.877.14±2.6612.57±7.8918.92±8.0910.82±3.73治疗3个月后7.21±1.52**5.14±1.54** 6.53±2.12**11.58±3.56**11.32±3.78治疗6个月后5.95±1.36**#3.86±1.41**# 4.69±1.09**# 6.82±1.74**#12.18±3.79*

2.4 安全性评价

所有患者治疗期间无治疗药物相关性不良反应事件发生，实验室检查如肝肾功能、尿常规中的安全性指标均在正常范围内，治疗过程中的心电图未见异常变化。

2.5 复发率比较

患者1个月后开始每月随访，2例患者拒绝维持随访，共统计到55例患者，复发3人，复发率5.45%。

2.6 临床疗效比较

治疗3个月后与治疗6个月后的临床疗效对比，治疗3个月后总有效率为49.12%，治疗6个月后总有效率为100.00%。见表4。

表4 治疗后临床疗效比较（n=57） 例（%）

3 讨论

槐耳颗粒是单药槐耳的一种制剂。槐耳是一种生长在槐树干上的药用真菌，味苦辛，性平无毒，能治风、破血、益力，具有解毒、活血的功效。基于槐耳颗粒抗肿瘤疗效和较高的安全性，目前已开展了很多槐耳颗粒作为肿瘤患者辅助用药的临床研究，但鲜有其应用于自身免疫性疾病的临床研究报道。而基础研究部分，槐耳的免疫调节机制是目前的研究热点，研究结果表明，槐耳的免疫调节作用具有双向性［9］。一方面，它能够提高免疫细胞的数量和活性，包括增加CD4+T细胞、CD8+T细胞的数量，通过增强免疫调控杀伤肿瘤细胞［15-16］；另一方面，槐耳又能调节CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例，调节免疫平衡［17］。在自身免疫性疾病的治疗中，它能抑制T细胞的增殖和活化，降低IL-2的表达，纠正Th1/Th2失衡极化，减轻过度的免疫反应［18］。

GLM可能与免疫功能紊乱导致机体过度的炎症反应密切相关。研究发现，GLM患者的外周血清中，T淋巴细胞及NK细胞的数量明显增多［19］，且与免疫反应相关的炎症因子表达也有明显上调［20-21］；GLM病变组织的免疫组化检查也提示病灶周围的炎症微环境主要由T淋巴细胞组成［22］，这些均提示免疫细胞介导的炎症反应可能是GLM的病理生理学基础。

T淋巴细胞按细胞表面抗原分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，CD4+T淋巴细胞又分为Th1、Th2两大细胞亚群，机体正常免疫功能依赖于Th1、Th2两大细胞亚群之间的协调平衡，若Th1/Th2分化表达失衡则常导致多种自身免疫性疾病［23］。IL-2与Th1细胞存在相辅相成的关系，IL-2能够促进Th1细胞分化，IL-2是Th1细胞亚群所分泌的最具代表性的细胞因子；IL-4则为Th2细胞所产生的最典型的细胞因子。研究发现，在GLM不同发病阶段，患者病理组织中IL-2、IL-4的表达不同，说明GLM患者机体存在Th1/Th2平衡状态的紊乱，2种细胞因子在疾病治疗过程中呈现出负相关的变化［24-25］。GLM治疗过程中IL-2/IL-4比值逐渐增大，即在治疗后Th1所分泌的IL-2增多，说明T细胞亚群向Th1偏移，而杨小红［26］研究发现，IL-2在肿块期组织中的表达较明显，随着疾病进展，IL-2的表达递减，IL-4表达递增，即T细胞亚群向Th2偏移。

本研究结果显示，槐耳颗粒对于GLM具有明确的治疗作用，用药安全性高，复发率低。对于发病初期的GLM患者，槐耳颗粒不仅能有效地缩小客观的影像学检查下的肿块直径、体表触及的肿块大小，明显缓解疾病导致的乳房疼痛，也明确降低了WBC、NEUT、CRP、IL-2等机体免疫炎性指标，IL-4升高的幅度虽不明显，但与治疗前相比差异仍具有统计学意义；且治疗6个月后总有效率达到100.00%，治疗过程中也无患者发生药物不良反应事件，复发率仅5.45%。

结果显示，槐耳颗粒治疗3个月后，患者的脓肿范围、皮色改变范围并无显著缩小（P>0.05）。在收集临床资料的过程中发现，本研究限制条件之一为发病2周之内的急性期患者，部分患者在初期即表现为肿块伴有脓肿形成，而部分患者在治疗2个月，甚至3个月后才出现大面积的成脓，推测这是由于患者自身的个体化差异所导致。基于GLM病程的特殊性、发展性，未来可对患者的条件进行进一步细化，在此基础上开展更多关于槐耳颗粒具体适用病程的研究。

此外，在完成本研究的57例患者中，有3例患者在使用槐耳颗粒治疗6个月后不仅体表不可触及肿块，且行乳腺彩超检查也提示未见GLM病灶，后续随访半年无复发；另有10例患者体表不可触及乳房肿块，且乳腺彩超下提示GLM残留病灶小于10 mm。

同时，治疗前患者血清中的促炎因子IL-2较高，抑炎因子IL-4较低，随着治疗时间的推移，血清中IL-2的表达水平降低，IL-4的表达水平升高，两者表达呈现负相关。提示GLM初期患者体内存在IL-2、IL-4表达失衡，推测GLM产生过度的免疫反应可能与Th1/Th2失衡，Th2向Th1漂移有关。因此，槐耳颗粒可能通过下调IL-2、提高IL-4的表达，逆转Th1/Th2失衡极化，减轻过度激活的免疫反应，从而治疗GLM。

综上所述，槐耳颗粒治疗GLM临床疗效确切，用药安全性较高，复发率较低，能降低机体炎症指标，且可能从免疫调节方面干预患者机体的免疫微环境，这为GLM患者可能的治疗方案提供了新的选择。当然，本研究存在着许多的不足之处，由于经费预算、受试者依从性等问题，未检测免疫细胞相关的指标（包括T淋巴细胞、CD4+、CD8+T淋巴细胞及Th1、Th2等相关细胞亚群），能够证实的结论有限，未来尚待更多研究加以验证。