PCSK9抑制剂联合阿托伐他汀对颅内动脉粥样硬化性狭窄的治疗效果

胡群亮， 田 竺， 张盛蕊， 吴焕成

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是导致缺血性卒中的重要原因，约占缺血性卒中病因的30%～50%，ICAS 也与患者卒中复发和死亡风险增加密切相关［1，2］。目前不少学者认为对ICAS 患者使用经皮腔内血管成形术和支架置入术治疗效果并未较药物治疗体现出更好优势［3，4］。调脂治疗是ICAS 药物治疗的重要策略。已证实，高剂量他汀类药物可通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶降低血清低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL），并稳定ICAS 的动脉斑块［3，4］。尽管降低患者LDL 可稳定颅内动脉斑块、进一步控制动脉血管狭窄，但使用高剂量他汀类药物同时患者可会出现肌肉疼痛、肝功能异常和肾功能不全等药物不良反应［5］。

近来发现，使用前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9 型（proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 inhibitor，PCSK9）抑制剂治疗高脂血症患者可降低LDL 水平约60%［6］。目前PCSK9 抑制剂在冠状动脉粥样硬化的治疗和预防中已被广泛报道［7，8］，但关于PCSK9 抑制剂对ICAS 患者治疗的效果研究较少。由于高剂量他汀类药物在实践中存在较多不良反应，目前中等剂量他汀单药治疗是ICAS 患者临床主要的降脂治疗方式。基于此，本研究前瞻性观察比较了PCSK9 抑制剂联合中等强度他汀类药物治疗ICAS患者的效果，以期未来对ICAS和卒中预防提供新的策略。

1 材料和方法

1.1 一般资料收集

前瞻性收集2022 年1 月―2023 年4 月期间天津市北辰医院收治的接受阿托伐他汀联合或未联合PCSK9 抑制剂治疗的ICAS 患者临床资料。纳入标准为：（1）年龄＞18 岁；（2）经数字减影血管造影术（digital subtraction angiography，DSA）证实大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、基底动脉或颈内动脉和椎动脉颅内部分近端存在ICAS（＞50%）［2］；（3）完成本研究12 周治疗和随访；（4）同意参加本研究并签署书面知情同意书。排除标准：（1）颅外动脉狭窄＞50%；（2）合并烟雾病、血管炎、动脉夹层或动脉粥样硬化；（3）对研究所用药物（他汀类、PCSK9抑制剂、造影剂）存在过敏或严重不良反应无法耐受；（4）既往使用PCSK9抑制剂治疗；（5）使用其他调脂药物治疗；（6）合并严重肝、肾功能不全者；（7）无基线MRI资料或HR-MRI成像质量差。

1.2 患者分组及治疗方法

所有受试者根据随机数表法分为两组：PCSK9抑制剂组和阿托伐他汀组（下简称“他汀组”）。他汀组：接受阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司）10～40 mg 治疗，每日1 次；PCSK9 抑制剂组在他汀组基础上接受依洛尤单抗注射液（美国Amgen Manufacturing Limited 公司，1 ml：140 mg） 140 mg 治疗，每2 周注射1 次。若患者治疗过程中出现药物不良反应，包括肌肉酸痛、转氨酶升高等其他他汀类药物治疗相关的药物不良反应，仅调整阿托伐他汀剂量。两组患者在治疗第12周后均进行HR-MRI成像检查和血脂情况检查，并与基线情况进行比较。

1.3 临床资料收集

收集全部患者入组时的基线人口统计学信息；血管风险因素包括高血压史、糖尿病史、缺血性卒中史、冠状动脉疾病史和吸烟史；阿托伐他汀使用剂量、抗血小板药物使用情况。实验室检查情况包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和LDL。

收集患者基线和治疗12 周时HR-MRI 检查结果，并比较两者间变化。同时收集治疗12 周内血管疾病相关事件发生情况，包括血管疾病死亡、心肌梗死和脑血管事件（缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和出血性卒中）。此外，收集患者治疗随访期间发生的任何药物不良反应，包括肌肉疼痛、肝功能异常、肾功能不全、药物过敏等情况。

1.4 HR-MRI检查及图像处理

所有受试者均接受3.0 T MRI 扫描仪，使用32通道头部线圈的高分辨率MRI检查。在头部磁共振血管成像基础上，进行注射对比剂前后3D-T1-SPACE序列检查，对比剂使用静脉注射钆喷酸葡胺注射液（剂量0.2 mg/kg）。

由我院2名工作10年以上影像学专家采用盲法对患者MRI 图像进行处理，并选择横截面上最大狭窄部位和参考部位（狭窄部位对侧或近侧的正常血管）。记录病变血管位置。应用程序自动计算最大狭窄部位和参考部位的总血管面积和管腔面积［2］。计算管壁面积=总血管面积-管腔面积；血管壁面积指数=（血管总面积-血管腔内面积）/血管总面积×100%；狭窄率=（1-最大狭窄部位管腔面积/参考部位管腔面积）×100%；管壁面积指数=最大狭窄部位管壁面积/最大狭窄部位管壁面积；标准化管壁指数=最大狭窄部位管壁面积/（最大狭窄部位管腔面积+最大狭窄部位管壁面积）［9］；重构指数=最大狭窄部位总血管面积/参考部位的总血管面积。重构指数≥1.05被定义为正性重构，0.95～1.05 为中间值，重构指数≤0.95为负性重构。并于3D-T1-SPACE图像上观察动脉硬化斑块强化情况。记录强化斑块信号强度，并计算强化度=（强化后斑块信号强度-强化前斑块信号强度）/强化前斑块信号强度×100%。通过比较治疗12周和基线靶血管的狭窄率变化区分患者治疗反应情况。定义治疗12周后患者靶血管狭窄率减小为反应良好，反之则为反应不良。

1.5 统计分析

本研究所有数据均使用SPSS 22.0 进行统计分析。符合正态分布的连续变量使用（xˉ±s）进行描述，不满足正态分布数据使用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］进行描述，组间差异分别使用t检验或Mann-WhitneyU检验进行比较。分类变量使用例数（百分比）［n（%）］进行描述，组间差异使用χ2检验进行比较。P值＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入患者一般资料

本研究共纳入98 例患者，其中他汀组共46 例，PCSK9 抑制剂组52 例。他汀组与PCSK9 抑制剂组患者的基线资料中卒中危险因素、他汀药物治疗情况、HR-MRI成像中血管增强特征等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1 他汀组与PCSK9抑制剂组患者入组基线资料比较

2.2 两组患者治疗前后血脂变化比较

在基线时，他汀组与PCSK9抑制剂组的血脂TC、TG、HDL、LDL水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗12周后与基线水平比较分析可见，同组内比较PCSK9抑制剂组中TC、TG 和LDL 水平均显著降低（P均＜0.001），而他汀组仅TC和LDL水平降低差异存在统计学意义（P均＜0.001）；组间比较可见，PCSK9抑制剂组较他汀类组的TC和LDL水平更低（P均＜0.001）（见表2）。

表2 他汀组与PCSK9抑制剂组患者入组基线资料比较

2.3 两组患者治疗前后HR-MRI变化

他汀组与PCSK9 抑制剂组患者基线时的HRMRI特征差异均无统计学意义。与同组基线水平相比，PCSK9 抑制剂组治疗12 周后动脉狭窄率、标准化管壁指数均降低（P均＜0.05），而他汀组治疗12周后HR-MRI 参数均未观察到显著变化（P均＞0.05）。治疗12 周后，PCSK9 抑制剂组患者治疗反应良好比例显著高于他汀组（P=0.003）（见表3）。

表3 他汀组与PCSK9抑制剂组治疗前后HR-MRI参数变化

2.4 两组患者治疗期间血管事件发生情况

两组患者治疗间各发生1 例血管事件，其中PCSK9 抑制剂组1 例女性患者发生2 次短暂性脑缺血发作，犯罪血管为左大脑中动脉；他汀组1 例女性发生缺血性卒中，犯罪血管为右颈内动脉。

2.5 两组患者治疗期间药物不良反应

全部患者治疗期间共6 例患者发生药物不良反应，均为谷丙转氨酶升高超过参考值3 倍以上，其中PCSK9抑制剂组4例（4.26%），他汀组3例（4.26%），差异无统计学意义（χ2=0.050，P=0.822）。两组患者治疗和随访期间均无肌肉疼痛、药物过敏、肾功能不全等其他药物不良反应出现，PCSK9 抑制剂组未出现局部注射部位反应。

3 讨 论

对于ICAS患者不加以干预，其12个月内发生卒中风险较高，其中斑块狭窄度、斑块破裂伴原位血栓形成是ICAS 相关卒中的最重要原因［3，10］。较低的LDL 水平与动脉粥样硬化的消退有关。既往研究在冠状动脉疾病患者群体中发现，低水平LDL 与患者动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险降低有关［11］。目前认为对ICAS 患者颅内斑块的干预是患者治疗的重点。随着PCSK9 抑制剂的研究进展，其在降低LDL水平和改善冠状动脉粥样硬化的作用已被广泛证实［6-8］。本研究比较了PCSK9 抑制剂和中度强度他汀药物治疗对ICAS 患者颅内斑块和血脂水平的影响。

本研究发现，与单独使用他汀类药物相比，联合PCSK9 抑制剂治疗12 周后患者的LDL 和动脉狭窄程度均显著降低。对于存在大动脉粥样硬化斑块患者研究发现，降低患者的LDL 水平有助于降低卒中发生风险［12］。同时有数据显示，与以他汀类药物为基础的低强度降脂治疗相比，高强度的治疗可能与动脉粥样硬化患者复发性卒中风险的降低有关［13］。本研究还发现，患者存在糖尿病可能是影响治疗效果的重要因素。既往多个研究表明糖尿病患者发生ICAS 风险较高［14，15］，2 型糖尿病与斑块负荷增加、斑块破裂愈合、正性重构以及钙化加剧有关［16］。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的炎症（巨噬细胞和T淋巴细胞）浸润和坏死核心更大。

研究已证实，与单独使用他汀类药物治疗患者相比，接受PCSK9 抑制剂治疗联合他汀类药物的冠状动脉疾病患者的动脉粥样硬化比例下降幅度更大［6］。本研究发现，与单独使用中等强度他汀类药物相比，联合PCSK9抑制剂治疗可显著降低ICAS 患者的动脉狭窄程度，这提示PCSK9 抑制剂可能具有稳定和缓解颅内动脉粥样硬化的作用。国外指南提出LDL 较基线降低≥50%，及LDL＜1.4 mmol/L 对于预防患者再次卒中具有积极意义［17］。他汀类药是临床最常使用的调脂药物，但有报道他汀类药物尤其是阿托伐他汀与肝功能损伤间存在剂量-反应关系［5］。考虑到他汀类药物的副作用和剂量反应效应，单用他汀类药物很难达到目标LDL 水平。PCSK9抑制剂可以通过增加肝细胞中LDL受体分解代谢，并阻断LDL 受体正常循环，从而降低血清LDL水平。根据报道，PCSK9 抑制剂可降低LDL 水平60%左右［18］。而PCSK9抑制剂联合他汀类药物治疗较单独使用他汀类药物可显著增加纤维帽厚度、降低巨噬细胞积聚水平，从而增加斑块稳定性［19］。

与本研究类似，既往证实PCSK9 抑制剂联合他汀类药物治疗对患者血脂水平的抑制更明显［19］。而本研究中他汀类药物组患者治疗12 周后动脉狭窄程度较基线水平并无显著差异。两组患者治疗期间的短期血管事件和不良反应差异也未见统计学差异，提示PCSK9 抑制剂的安全性。这是否与本研究中他汀类药物剂量较低和随访时间相对较短存在关系，值得今后进一步探讨。

本研究具有以下一些不足和局限性。首先，受到研究条件限制，观察患者随访时间较短，仅12 周，今后仍需要更大规模、更长随访周期的研究。其次，本研究对ICAS 的血管情况评价仅在狭窄严重处进行，未进行更多层面的动脉改变情况比较。最后，由于患者随访时间较短患者在这期间的其他药物使用可能对动脉粥样硬化斑块的进展、ICAS 患者的主要血管事件改变产生一定影响。今后仍需要更多的大样本研究弥补上述不足和局限。

综上所述，本研究证实PCSK9 抑制剂联合他汀类药物不仅可降低ICAS 患者LDL 水平，还可降低狭窄严重程度，具有较高安全性。PCSK9 抑制剂联合他汀类药物改善ICAS 患者的远期临床结局情况值得今后进一步研究。

伦理学声明：本研究方案经由天津市北辰医院伦理委员会审批（批号：KY2020061201），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：胡群亮负责论文设计、数据收集、统计学分析、指导撰写文章并最后定稿；田竺负责撰写文章、数据收集、统计学分析；吴焕成、张盛蕊负责数据收集、统计学分析。