脑小血管病患者近期皮质下小梗死与认知功能的相关性研究

赵 莉， 孙云闯， 李 凡， 孙 葳

卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）发病率高，可见于1/3 的卒中患者［1］。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是导致认知障碍和痴呆的重要原因，主要影像学特征为近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、假定血管起源的腔隙、脑白质高信号、脑微出血、扩大的血管周围间隙等。RSSI 约占急性缺血性卒中的20%～25%［2］，是穿支动脉供血区几周内发生的梗死，并且伴有和脑损伤一致的临床症状或影像学特征，主要位于基底节区、放射冠、半卵圆中心、脑干、皮质下白质区域等［3］。已知PSCI 取决于卒中的病变部位、大小、数目与大脑认知储备之间复杂相互作用结果［4］，但是CSVD 影像学负荷尤其是RSSI 与特定认知领域功能下降之间关联尚未明确［5］。因此，本研究主要探讨RSSI 与认知功能的相关性、影响因素及其认知特征，以期为脑小血管病相关认知障碍的防治提供更多证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018 年2 月―2022 年9 月就诊于北京大学第一医院神经内科诊断为CSVD 患者。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》关于CVSD 和RRSI 的诊断标准，均经头部MRI 证实。排除标准：（1）合并大动脉粥样硬化性、心源性或其他已知病因脑卒中；脑创伤、脑出血、颅内占位等其他颅内病变；（2）存在大的皮质或皮质下梗死病灶，直径＞20 mm；（3）不能配合完成本研究相关检查，如头部MRI、认知功能评分等；（4）合并多脏器功能衰竭、血液系统疾病、系统性恶性肿瘤晚期患者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 一般人口学资料：年龄、性别、教育年限、体质指数（body mass index，BMI）；既往史：高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病，房颤等；脑梗死家族史、吸烟、饮酒；收缩压、舒张压、心率、一般内科查体和神经系统查体；血液学指标：血常规，血生化包括血糖、血脂、血HCY、肝肾功。

1.2.2 头部MRI 影像学评估 RSSI 定义为近期发生的位于穿支动脉分布区的小梗死，DWI 高信号，T1WI低信号，T2WI和T2FLAIR 高信号，轴位最大直径＜20 mm。病变多分布在内囊后肢、半卵圆中心、豆状核、丘脑前外侧以及幕下区域（脑干和小脑）［6］。RSSI 组根据病灶部位分为幕上梗死组和幕下梗死组；根据新发RSSI 病灶数目分为单发梗死组和多发梗死组；单发梗死根据病灶部位分为基底节区、丘脑、半卵圆中心和皮质下白质、脑干、小脑，多发梗死的每个病灶均符合RSSI的定义；根据RSSI是否合并陈旧梗死病灶，分为合并陈旧梗死组和不合并陈旧梗死组。脑白质高信号（white matter hypertensity，WMH）病变范围可以大小不等，T2WI 或T2FLAIR 序列呈高信号，T1WI 呈等或低信号，采用Fazekas 评分评估WMH 程度。脑室旁WMH 评分：0分，无病变；1 分，帽状或者铅笔样薄层病变；2 分，病变呈光滑的晕圈；3分，不规则脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部WMH 评分：0 分，无病变；1分，点状病变；2分，病变开始融合；3分，大面积融合。

1.2.3 认知功能评估 使用简易精神状态量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。MoCA分为视空间与执行（5分）、命名（3分）、注意力（6分）、语言（复述和流畅性）（3分）、抽象（2分）、定向力（6分）、延迟回忆（5分）7个分认知域［7］，总分30分，如果受教育年限≤12年加1分，总分不超过30分，正常划界分≥26分。

1.3 统计学方法 使用SPSS 25.0统计软件，正态分布的计量资料以（xˉ±s）表示，组间比较使用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较使用Mann-whitnyU秩和检验；计数资料以例数和百分比［n（%）］表示，组间比较使用χ2检验。以P＜0.05为统计学有显著性差异。

2 结 果

2.1 一般资料 共纳入患者181例，男122例，女59例；年龄37～81（64.3±9.5）岁；教育年限0～20年，中位年限12（9，15）年；BMI为17.5～36.7 kg/m2，平均（24.85±3.47）kg /m2，合并高血压134例（74.0%），糖尿病47 例（30.0%），高脂血症139 例（76.8%），脑梗死家族史43 例（23.8%），吸烟史92 例（50.8%），饮酒史73例（40.3%）。RSSI组91例，非RSSI组90例。与非RSSI 组相比，RSSI 组的BMI 和收缩压较高（P＜0.05），其余两组之间无统计学显著性差异（见表1）。

表1 RSSI组和非RSSI组患者一般资料的比较

2.2 RSSI组与非RSSI组的认知功能比较 比较RSSI 组和与非RSSI 组的MMSE 总分、MoCA 总分和各分认知域得分，RSSI 组MoCA 总分较低［22（18.8，26） vs 24（21，27），Z=-1.980，P=0.048］，视空间与执行［3（2，4） vs 4（3，5），Z=-2.756，P=0.006］、语言［2（2，3） vs 2（1，2），Z=-2.020，P=0.043］、抽象［2（1，2） vs 2（1，2），Z=-2.052，P=0.040］得分均较低，差异具有显著统计学意义（P＜0.05）。MMSE 总分、其他分认知域得分两组之间无统计学显著性差异（见表2）。比较白质病变程度，脑室旁WMH 评分、深部WMH 评分、Fazekas 总分在两组之间差异无统计学意义（见表2）。

表2 RSSI组和非RSSI组患者认知功能和白质病变程度的比较［M（P25，P75）］

2.3 RSSI患者脑梗死部位和数目与认知功能的关系 RSSI 单发梗死62 例，其中基底节11 例，丘脑9 例，半卵圆中心和皮质下白质29 例，脑干13 例；RSSI多发梗死17例。RSSI不合并陈旧梗死组82例，合并陈旧梗死组9例。

比较以下两组之间的MMSE总分、MoCA 总分和各分认知域评分：RSSI 组不合并陈旧梗死组与合并陈旧梗死组、RSSI组单发梗死灶组与多发梗死灶组，两组之间均无统计学显著性差异（见表3、表4）。比较RSSI不同梗死部位组和非RSSI组，RSSI基底节梗死组MoCA 总分［21（17，23） vs 24（21，27），Z=-2.018，P=0.044］、视空间与执行［3（1.5，3.5） vs 4（3，5），Z=-2.601，P=0.009］得分较低，RSSI脑干梗死组视空间与执行［3（2，4） vs 4（3，5），Z=-2.325，P=0.020］、语言［2（1，2） vs 2（2，3），Z=-2.338，P=0.019］得分较低，存在统计学显著性差异。RSSI 丘脑梗死组与非RSSI组、RSSI半卵圆中心和皮质下白质梗死组与非RSSI 组，两组之间无统计学显著性差异（见表5）。

表3 RSSI单发梗死组与多发梗死组的认知功能比较［M（P25，P75）］

表4 RSSI不合并陈旧梗死组与合并陈旧梗死组的认知功能比较［M（P25，P75）］

表5 RSSI不同梗死部位与非RSSI组的认知功能比较［M（P25，P75）］

3 讨 论

CSVD 引起认知功能下降的机制可能包括血脑屏障破坏、脑血管反应性降低、血管周围清除障碍等［8］。本研究发现，CSVD 中RSSI 患者与非RSSI 相比，具有更高的收缩压和BMI。已知高血压是CSVD最主要的危险因素之一，既往研究发现，高血压和血压变异性与脑白质病变、腔隙、脑微出血均具有相关性［9，10］。在急性缺血性卒中患者中CSVD 总体负担严重程度与24 h、日间、夜间平均收缩压水平以及日间收缩压变异系数升高独立相关，血压水平升高及血压变异性增加，可能通过损害血管内皮细胞功能影响CSVD 的发生和进展［11］。既往研究报道肥胖与脑血管及脑容量性结局有关，在具有血管性认知障碍和痴呆风险的成年人中，肥胖与血管性神经退行性疾病呈正相关［12］。

卒中使痴呆的患病率增加1 倍［13］。脑小血管病是导致血管性认知障碍和血管性痴呆的主要类型之一，主要表现为影响处理速度和执行功能，记忆力和语言能力相对保留［14］。但一项荟萃分析发现CSVD引起的认知障碍，涉及更广泛的认知领域，包括执行功能、延迟记忆、处理速度、语言、视觉空间能力、推理和注意力等认知领域［15］。RSSI 对CVSD 患者的认知功能影响及其认知障碍特征，目前研究较少。本研究发现CVSD 患者中，RSSI 与非RSSI 相比存在更为明显的认知功能损害，表现为MoCA 总分较低，分认知领域中的视空间与执行能力、语言、抽象功能较差，已知白质病变主要通过影响信息处理速度和执行功能导致认知能力下降，本研究中两组之间的白质病变程度并无差异，排除了白质病变程度不同对认知功能的影响。RSSI 是位于皮质下新发小梗死灶，主要发生于基底节、丘脑、皮质下白质、半卵圆中心、脑干等，对认知功能的影响并不局限于梗死本身局部组织范围，更多是由于损害了包含白质传导束和灰质核团在内的复杂认知功能网络连接的完整性［16］。既往研究显示位于内囊、丘脑、尾状核、丘脑前辐射、胼胝体的皮质下小梗死病灶即可引起严重认知障碍［17］；关键部位单一梗死或者梗死达到组织损伤或损伤临界阈值，影响脑功能网络连接，导致认知功能障碍［18］。此外，还与不同神经递质如去甲肾上腺素、5-羟色胺能神经细胞损害有关［19］。这种认知功能变化与特定认知领域之间的具体联系尚不明确，有待于进一步研究。

本研究分析了RSSI 梗死灶数目和部位与认知功能之间的关系，发现RSSI 的认知功能损害与梗死灶数目单发或多发无关，而与RSSI 不同梗死部位有关。基底节RSSI 更多的影响总体认知功能（MoCA总分）、视空间与执行功能，脑干RSSI 更多的影响语言（复述和流畅性）、视空间与执行功能。基底节和脑干均为穿支动脉供血区，是RSSI 的好发部位，属于处理运动信息的关键部位，两者功能联系紧密，参与各种涉及动作执行和学习的神经网络［20］。基底节是复杂认知任务的基本单位，基底节病变导致认知功能障碍主要与皮质-基底神经节-丘脑皮质环路的功能障碍有关，前额叶皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路调节注意和执行功能，基底节病变可以导致执行、注意、语言、视空间、记忆等多种认知域功能障碍［8，21］。一项队列研究，对410例急性缺血性卒中患者随访3～6 月评估认知功能，发现左角回、左基底节和左基底节周围白质是卒中后整体认知障碍的关键结构部位［22］。基底节梗死可能会损害海马、皮质下区域和前额皮质之间的联系，导致执行功能障碍。海马功能障碍可能与基底节梗死的语言障碍有关［23］。

脑干病变导致认知功能障碍可能机制为损伤脑白质联络纤维核团、额叶皮质下环路、内侧颞叶边缘回路和胆碱能纤维束，主要影响执行功能和注意力［24］。

丘脑主要由前核群、外侧核群和内侧核群组成，与大脑皮质和网状结构联系广泛［25］，在记忆力、注意力、执行功能等认知领域具有重要作用［26］，丘脑纤维投射至额叶、颞叶和顶叶皮质，与语言功能有关的投射纤维受损可以导致语言功能障碍［27］。丘脑病变导致认知障碍模式主要取决于连接特定丘脑亚区和皮质区域的白质束的损伤模式［18］。丘脑梗死急性期常见注意力障碍［28］，丘脑背内侧核和丘脑前辐射病变影响额叶皮质环路导致执行功能障碍［29］，丘脑前正中和旁正中区域梗死导致语言功能受损。本研究中未能观察到SCVD患者中丘脑与白质RSSI与非RSSI的认知损害存在差异，可能与分组例数较少有关，未能进一步对RSSI 位于丘脑和白质不同部位进一步分析。

总之，本研究发现CVSD 患者中RSSI 导致认知功能障碍，与RSSI 梗死部位相关，尤其是基底节和脑干梗死导致特定的认知域损害，而与RSSI 梗死数目无关。提示我们预防RSSI 发生，对于预防脑小血管病患者认知功能障碍的发生和发展具有重要意义。

本研究局限性为单中心回顾性研究，受每组病例数较少的限制，未能对RSSI 不同梗死部位之间的认知障碍特征进行直接比较分析，计划未来扩大样本量进行相关研究，并延长随访时间，观察RSSI 对认知功能的远期影响。

伦理学声明：本研究方案经由北京大学第一医院临床研究伦理委员会审批｛批号：2017［1395］｝，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：赵莉负责论文设计、实验操作、研究过程的实施、数据收集、统计学分析、绘制图表、文献收集、撰写论文；孙云闯、李凡负责论文指导、论文修改；孙葳负责拟定写作思路、指导撰写论文并最后定稿。