误诊为胆总管胰腺段癌的免疫球蛋白G4相关自身免疫性胰腺炎1例报告并文献复习

牛英杰，陆嘉杰，严帅，陈琳，居林玲，王建新，吴金柱

（江苏省南通市第三人民医院/南通大学附属南通第三医院 1.肝胆外科 3.肝病研究所，江苏 南通 226001；2.南通大学医学院，江苏 南通 226001）

免疫球蛋白G4 相关疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4 RD）是一种较为罕见的纤维炎症性疾病，可影响身体中的任何器官，包括唾液腺、胰腺、肺、肾脏、胆管、淋巴结、腹膜后、前列腺和泪腺等，其特征是肿块和狭窄，研究发现，该病发生器官功能障碍和衰竭率高，并伴有较高的病死率[1]。Yoshida 等[2]首次于1995 年提出自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的概念。2009 年，Honolulu 共识会议根据组织学分型将AIP 分为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP，Ⅰ型AIP）和特发性导管中心性胰腺炎（idiopathic ductcentric pancreatitis，IDCP，Ⅱ型AIP），其中，Ⅰ型AIP 属于IgG4 相关疾病，二者具有不同的发病机制、流行病学特征、组织学模式和自然史[3-4]。免疫球蛋白 G4 相关自身免疫性胰腺炎（immunoglobulin G4-related autoimmune pancreatitis，IgG4-AIP）是IgG4 RD 的胰腺表现，其特征为大量IgG4 阳性浆细胞和CD4+T 细胞存在于受累组织中，近年来随着对疾病认识的加深以及诊断手段的进步，其复发率逐渐增高[5-6]。有研究[7-8]表明，IgG4-AIP 患者常表现为腹痛、梗阻性黄疸等，缺乏特异性表现，在症状、临床表现、影像学检查结果等方面和肿瘤性病变有显著重叠，这可能会导致意外的手术干预。而两者的治疗策略和预后截然不同[9]。因此，准确辨别并诊断IgG4-AIP 有着重要的临床意义。本文通过回顾江苏省南通市第三人民医院收治的1 例被误诊为胆总管胰腺段癌的IgG4-AIP 患者的临床资料，并结合国内外相关文献对该病的诊治进行讨论，旨在提高临床医师对IgG4-AIP 的认识，提高该病的诊治水平，避免过度手术及延误诊治。

1 病例报告

患者 男，78 岁。因 “上腹部胀痛不适伴皮肤巩膜黄染1 周”于2023 年2 月15 日入院。既往体健，否认恶性肿瘤个人史及家族史。体格检查：身高170 cm，体质量50 kg，BMI 17.3 kg/m2，皮肤、巩膜中度黄染，腹部无阳性体征。实验室检查：血红蛋白110 g/L、丙氨酸氨基转移酶402 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶250 U/L、白蛋白38.2 g/L、总胆红素221.6 μmol/L、直接胆红素178 μmol/L、碱性磷酸酶446 U/L、谷氨酰转移酶547 U/L、癌胚抗原0.75 ng/mL、糖类抗原19-9 19.48 U/mL、糖类抗原15-3 14.59 U/mL、糖类抗原125 13.96 U/mL、糖类抗原72-4 1.04 U/mL、糖类抗原24-2 3.83 U/mL、糖类抗原50 10.4 U/mL。腹部磁共振胰胆管造影（MRCP）：胰头区增大、内见稍长T1 稍长T2 信号肿块，弥散加权像呈明显高信号，增强中度均匀强化，胰管及肝内外胆管扩张，胰头占位伴胰管及肝内外胆管扩张。考虑为胆总管胰腺段癌（图1）。术前诊断：阻塞性黄疸，胰头占位性病变。全科病例讨论：患者胰头部占位性病变合并梗阻性黄疸，恶性肿瘤不除外。术前患者黄疸高、肝功能较差，积极予以舒肝宁、谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝、降黄等治疗，2023 年2 月18 日复查肝功能提示：丙氨酸氨基转移酶286 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶170 U/L、白蛋白58.3 g/L、总胆红素157.2 μmol/L、直接胆红素140.6 μmol/L。经治疗之后黄疸明显下降，无需通过有创的方式，如经皮肝穿胆道引流术或经内镜逆行胆胰管成像减黄。患者手术指征明确，于2023 年2 月20 日行胰十二指肠切除术（患者签署知情同意书，符合临床伦理原则）。

术中所见腹腔粘连，胰头部触及约4 cm 肿块，固定于肠系膜上静脉左侧，胰腺质地硬，肝十二指肠韧带触及淋巴结，胰腺周围、肠系膜上动脉旁未触及肿大淋巴结，遂行胰十二指肠切除术。患者手术过程顺利，术后未发生腹腔出血、胃瘫、临床相关胰瘘、吻合口出血等严重并发症。术后病理：大体标本如图2。镜检见胰腺腺泡萎缩，可见席纹状纤维组织增生，大量淋巴浆细胞浸润及闭塞性静脉炎；免疫组化显示，IgG（+）、IgG4（+，绝对值＞50 个/HPF），IgG4 阳性/IgG 阳性细胞比值＞40%，S-100（-），CD34血管（+），SMA（-），κ（+）、λ（+）、AE1/AE3导管（+）、Ki-67（+，5%）、CD21（-）、CD23（-）、CD68 组织细胞（+）、CD138（+）、β-catenin（-）（图3）。大体形态结合镜下形态及免疫组化结果，符合IgG4 相关硬化性疾病/IgG4 相关硬化性胰腺炎。患者术后胰腺生化漏经引流14 d 拔除并出院，随访至今未见复发。

图2 患者胆总管胰腺段肿块大体标本 A：标本大体；B：肿块剖面

图3 患者胆总管胰腺段肿块病理学结果 A：HE染色（×100）；B：HE染色（×200）；C：IgG4免疫组化染色（×40）

2 讨论并文献复习

IgG4 RD 在日本首次被描述，是一种免疫介导的纤维硬化性疾病，可影响几乎所有主要器官系统，但最常见的受累器官是胰腺、肾脏、眼眶附件结构、唾液腺和腹膜后[10-12]。临床上常表现为单个或多个受影响器官的肿瘤样病变，伴随着淋巴浆细胞组织密集浸润，并有大量IgG4 阳性浆细胞，其特征是血清IgG4 水平升高[13-15]。2011 年，日本研究组首次提出了IgG4 RD 综合诊断标准，2020 年再次提出修订版综合诊断标准，具体如下[16-17]：⑴ 临床和影像学：1 个或多个器官弥漫性或局限性肿胀或形成肿块；⑵ 血清学诊断：血清IgG4 水平＞1 350 mg/L；⑶ 病理学诊断：大量淋巴浆细胞浸润；IgG4/IgG 阳性浆细胞比值＞40%，IgG4 阳性浆细胞数＞10 个/高倍视野；纤维组织呈车辐状显著增生伴胶原化，席纹状纤维化，可见闭塞性静脉炎。研究[18-20]表明，IgG4-AIP 最常见的表现是阻塞性黄疸，其他症状包括腹痛、厌食、体质量减轻、急慢性胰腺炎等，可与胰腺癌相似，其患者常被误诊为恶性肿瘤。然而，术前的组织病理学诊断对于胰腺实质性肿块的手术并非必要依据[21]。因此，在开始旨在诊断AIP 之前，应谨慎排除恶性肿瘤。Ameerah 等[22-24]表明，Ⅰ型AIP 是一种以高血清IgG4 浓度为特征的独特类型的胰腺炎，其可能导致胰腺形成类似胰腺癌的肿块，被认为是IgG4 RD 的胰腺表现。与Ⅰ型AIP 相比，Ⅱ型AIP 多见于年轻患者，典型临床表现为急性胰腺炎，血清IgG4 浓度在Ⅱ型AIP 中正常或仅轻度升高，其特征是大量炎症浸润，包括许多淋巴细胞和浆细胞，其纤维炎性过程主要累及中、小胰管，同时伴有中性粒细胞浸润[25-26]。影像学检查对AIP 的诊断有用，但对分型无效，因此，IgG4 表达水平对于IgG4-AIP 患者的诊断和治疗反应监测至关重要，据报道[27]，IgG4-AIP 中血清IgG4 水平升高的敏感度范围为68%～81%。IgG4-AIP 的系统诊断目前采用2018 年修订版的AIP 国际共识诊断标准（International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC），主要基于以下五个基本特征：血清中IgG4 水平升高、胰腺实质和胰管成像的影像学表现、是否有其他器官受累、胰腺的组织学表现和类固醇治疗后有效[28]。目前而言，IgG4-AIP 的治疗主要以保守治疗为主，根据目前的文献，类固醇是治疗所有活动性AIP 患者的一线药物。在类固醇使用有禁忌证的情况下，利妥昔单抗是唯一作为单一药物在诱导缓解方面具有公认疗效的药物，而其他类固醇保留疗法（如硫嘌呤）作为单一疗法使用时效果欠佳[29]。而对于胰腺恶性肿瘤而言，根治性手术切除是最有效的治疗方法。然而，据报道[30]，胰十二指肠切除术后病理提示为良性疾病的可能性为5%～13%，良性切除标本中AIP 的检出率约为30%～43%。因此，IgG4-AIP 的诊断应谨慎考虑所有其他辅助信息，如特征性影像学检查结果、IgG4 水平、胰腺外受累，以及在考虑手术前使用短期类固醇治疗，必要时行超声内镜引导下细针穿刺活检。

本例患者表现为梗阻性黄疸，影像学提示胰腺占位，术前未见其他器官受累，术前诊断为胆总管胰腺段肿瘤，行胰十二指肠切除术后病理提示：IgG4 相关硬化性疾病/IgG4 相关硬化性胰腺炎，为Ⅰ型AIP。回顾本例患者的临床资料和诊治经过，分析误诊的原因如下：一是术前MRCP 资料提示胰头区增大、内见稍长T1 稍长T2 信号肿块，弥散加权像呈明显高信号，增强呈中度均匀强化，考虑胰头占位伴胰管及肝内外胆管扩张，影像学支持胰腺恶性肿瘤的诊断。但研究[31-34]表明，IgG4-AIP通常表现为弥漫性或节段性胰腺肿大，羽毛状结构消失，胰管不规则狭窄，具有动脉期、静脉期低衰减、门静脉期衰减和延迟对比后增强的包膜样低强化带，与影像学的描述有部分相似之处。除此之外，受累组织的病理学评估仍然是诊断IgG4-AIP 的重要标准。患者合并梗阻性黄疸，未进一步完善相关检查，比如lgG4 及其他自免谱，而急于手术探查。二是未进行超声内镜引导下细针穿刺活检：超声内镜引导下细针穿刺活检通常不能提供足够的组织来诊断IgG4 RD，但可用于排除其他恶性肿瘤，然而本病例未行超声内镜引导下细针穿刺活检为本病例误诊的原因之一。

IgG4-AIP 影像学特征与胰腺恶性肿瘤有所不同，该病特殊的影像学表现，应该引起大家重视。IgG4-AIP 虽具有潜在恶变可能，但目前多考虑为良性疾病，因此，术前仔细评估，如有梗阻性黄疸、腹痛的患者，常规检测血清IgG4 水平，必要时使用糖皮质激素诱导可进一步明确诊断，以免因误诊而过度手术。

综上所述，IgG4-AIP 临床较为少见，临床表现多样，部分肿块型与胆总管胰腺段癌非常相似，由于缺乏特异性临床表现，影像学有时难以区分，为避免误诊误治，对于梗阻性黄疸原因未明患者，术前应积极检测血清IgG4 水平，必要时行超声内镜引导下细针穿刺活检以明确诊断，术后定期随访观察。IgG4-AIP 最终确诊需结合术后病理组织检查，血清学IgG4 水平的检测及MRCP 等影像学检查也有助于明确诊断。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：牛英杰负责病例资料的收集和撰写论文；吴金柱负责患者的诊治和提供论文思路及修订论文；陈琳、居林玲、严帅、陆嘉杰负责整理文献和论文的修改校对工作；王建新负责审阅和批改论文。