原发性醛固酮增多症患者肾脏损害及其危险因素研究进展

焦慧 赵絮影 顾云娟

[摘   要]   原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是由于单侧或双侧肾上腺病变导致醛固酮分泌过多而引起的临床综合征，是继发性高血压最常见的病因。近年来越来越多的研究表明，相比原发性高血压患者，PA患者更易发生肾脏损伤。本文将对原发性醛固酮增多症引起肾脏损害的发病机制、临床表现及其危险因素等研究进展进行综述。

[关键词]   原发性醛固酮增多症；肾脏损害；危险因素

[中图分类号]   R586.2+4 [文献标志码]   B [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2024.01.005

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）简称原醛症，由肾上腺皮质病变导致醛固酮自主分泌增多引起，临床表现为高血压和（或）低血钾综合征[1]。在20世纪60年代首次提出原醛症概念，当时认为是一种罕见的内分泌紊乱，在高血压人群中患病率不到1%[2]。随着人们健康意识以及筛查水平的提升，原醛症的检出率不断提高，临床医师和研究者对该疾病有了新的认识。国外学者提出原醛症已成为除肾脏疾病外最常见的继发性高血压，也是内分泌性高血压最常见的病因，在一般高血压人群中患病率为5.9%[3]，在难治性高血压人群中患病率可高达17%～23%[4]。国内有报道称我国高血压患者中PA患病率为5%～13%[5]，在新诊断的高血压人群中PA患病率超过4%[6]。

相较于原发性高血压（essential hypertension，EHT），原醛癥患者更易发生脑卒中、心血管系统疾病及肾脏损害[7]。暴露于高水平醛固酮的时间越长，患者靶器官的损害越严重，不可逆损伤越明显[8]，及早采取有效干预措施减轻高水平醛固酮对靶器官损伤至关重要。本文将对PA引起肾脏损害的发病机制、临床表现及其危险因素等的研究进展进行综述。

1   原醛症肾脏损害发病机制

醛固酮（aldosterone）是一种盐皮质激素，由肾上腺皮质球状带生成，受肾脏分泌的血管紧张肽原酶调节，作用于肾远曲小管和集合管上皮细胞，通过与上皮细胞中的盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptors，MR）结合形成激素受体复合物，促进Na+潴留、排出K+，从而维持水和电解质的稳态平衡[9]。

醛固酮对肾脏的影响主要体现在两个方面：（1）醛固酮与MR相互作用增加肾小管细胞氧化应激，促进细胞外间质沉积及血管平滑肌细胞的聚集，引起血管内膜增厚，导致血管内皮功能障碍[10]。（2）水钠潴留导致肾灌注压力增加，引起高血压及血流动力学改变，破坏肾脏管球反射和肌源性自身调节，使肾脏呈高滤过状态[11]。一项共纳入7项研究的Meta分析显示，PA中肾小球高滤过具有显著的异质性（P<0.001）[12]。晚期醛固酮的升高会导致肾脏从最初的功能改变进展为不可逆的结构改变，同时肾小球囊内高压进一步加重肾小球功能障碍[13]。动物实验研究发现，对单侧肾脏切除的大鼠予以高盐饮食和醛固酮输注，病理学表现为严重的肾小球损伤，伴有血管纤维蛋白样坏死和血栓性微血管病，从而导致肾纤维化[14]。LIN等[15]研究显示，较高水平的醛固酮与患者肾脏损伤风险增加呈正相关（P<0.001）。

1型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是细胞外基质降解酶抑制物，醛固酮与盐皮质激素受体结合后促进PAI-1的转录合成，使细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解减少，而系膜细胞产生的醛固酮能促进ECM的合成，这种合成与降解失衡导致的ECM堆积是PA患者肾小球硬化的基础[16-17]。某些细胞因子也参与PA患者肾脏纤维化的形成。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）具有调节细胞生长和分化的作用，是组织修复过程中纤维组织形成的重要媒介，醛固酮通过增加TGF-β1及胶原mRNAs的表达介导肾皮质及髓质弥漫性纤维化[18]。有研究表明，TGF-β1促进大鼠肾脏系膜细胞分泌PAI-1，抑制细胞外基质降解，参与肾小球硬化[19]。骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种促炎因子，参与动脉粥样硬化、免疫调节、创伤后组织修复以及组织纤维化等多种病理生理过程。研究表明，醛固酮以剂量依赖的方式诱导血管平滑肌细胞生成OPN，导致PA患者较EHT患者OPN水平更高，表现为更严重的肾脏纤维化。盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRAs）螺内酯不仅下调PAI-1、TGF-β表达，还可降低患者OPN水平，减轻肾脏损伤，延缓肾脏纤维化[20]。有研究报道，与EHT患者相比，接受MRAs治疗的PA患者发生慢性肾脏病的风险下降，而肾上腺切除对PA患者发生慢性肾脏病无显著影响[21]。

2   原醛症临床表现

2.1   肾小球滤过率   临床上广泛采用估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）评估肾功能，然而eGFR与PA肾脏损害的关系尚有争议。一项纳入409例PA和444例EHT患者的研究显示，PA组eGFR高于EHT组，且肾小球超滤过（eGFR>125 mL/min/1.73 m2）发生率高于EHT组，差异均有统计学意义（P<0.01）[22]。SECHI等[23]前瞻性研究显示，PA患者肌酐清除率显著高于EHT患者，然而REINCKE等[24]研究发现PA患者血清肌酐浓度高于EHT患者，eGFR低于EHT患者（P<0.01）。日本一项多中心回顾性研究显示，在2 366例PA患者中，低eGFR发生率为11.6%，与EHT患者低eGFR发生率的差异无统计学意义[25]。以上各研究结果的不一致可能与纳入患者的疾病发展阶段不同有关，病程长短、肾脏损害程度均可影响实验结果。此外，由于部分患者肾脏损害隐匿，高滤过状态可能掩盖肾功能损害的真实程度[8]。采用eGFR筛选PA肾脏损害的假阴性率较高，因此在临床工作中，即使PA患者eGFR正常，也应考虑潜在肾脏损害，可进一步测定尿蛋白以明确有无肾功能损害。

2.2   蛋白尿   尿蛋白是反映早期肾脏损害的敏感指标[26]，高浓度醛固酮导致肾入球小动脉的持续痉挛和肾脏组织的缺血再灌注损伤，增加尿蛋白的漏出。不同高血压病程和严重程度的PA患者，蛋白尿（24 h尿蛋白≥150 mg）的检出率为8%～20%[27]。常桂丽等[28]一项单中心研究中纳入374例患者，其中PA组142例，EHT组232例，结果显示PA组尿蛋白定量及蛋白尿检出率均高于EHT组（P＜0.05），调整危险因素后Logistic回归分析显示，与EHT组比较，PA组蛋白尿风险增加2.23倍（P＝0.016）。ROSSI等[29]采用24小时尿白蛋白排泄率（urine albumin excretion，UAE）和eGFR评估肾脏损害，结果显示醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）和特发性醛固酮增多症（idiopathic hyperaldosteronism，IHA）患者微量白蛋白尿的发生率均显著高于EHT患者（P=0.007）。因此，通过识别肾小球高滤过防止蛋白尿的发展成为原醛症患者的重要管理目标。

2.3   低尿酸血症   尿酸为嘌呤代谢终产物，约2/3通过肾脏排泄，其余1/3通过肠道、胆道等肾外途径排泄[30]。血清尿酸水平受尿酸生成、肾小球灌注与滤过、肾近曲小管的重吸收和分泌等影响，高滤过状态导致尿酸滤过排泄增多，且原醛症患者常合并低钾性肾病，出现近曲小管损伤及功能障碍，使尿酸重吸收下降，导致血尿酸水平进一步下降[31-32]。NAMBA等[33]研究发现，PA组血清尿酸水平低于EHT组，男性患者血清尿酸降低更明显，PA组尿酸排泄分数（fractional excretions of uric acid，FEUA）显著高于EHT组，且与血清尿酸水平呈负相关。周妙媛等[34]研究显示，PA组尿酸水平明显低于EHT组，醛固酮与尿酸水平呈负相关（r=-0.322，P<0.05）。邓亚娟等[35]研究也认为PA患者血清尿酸水平降低可能与血浆中高醛固酮浓度相关。虽然PA患者肾脏损害较EHT患者更严重，但早期肾脏主要表现为功能性改变，而非结构性损伤，在积极治疗后能明显改善[36]，因此早期识别代谢紊乱对预防晚期肾脏损害至关重要。

3   危险因素

3.1   临床特征   相关研究表明，年龄、病程、体质量指数（body mass index，BMI）及性別是PA患者肾脏损害的重要危险因素[37-38]。PA患者尿蛋白的发生与病程（r=0.204，P=0.019）、年龄（r=0.182，P=0.038）相关，调整收缩压、舒张压及总胆固醇等相关因素后，二者仍是尿蛋白发生的影响因素，即PA患者病程越长、年龄越大发生肾脏损害的可能性越大[28]。ROSSI等[29]前瞻性研究显示，BMI是PA患者尿白蛋白排泄的预测因素（P<0.01）。马建强等[39]研究显示，男性PA患者尿素氮、血肌酐水平高于女性，提示男性PA患者较女性更易出现肾脏损害，推测可能与长期吸烟、饮酒等不良生活方式相关。

3.2   激素水平   日本一项回顾性研究Logistic回归分析表明，血浆醛固酮浓度（plasma aldosterone concentration，PAC）增高会显著增加蛋白尿的风险，降低eGFR[40]。NAKAMURA等[40]探究PAC与肾小球、肾小管损伤标志物之间的关系，包括尿白蛋白-肌酐比值、尿肝型脂肪酸结合蛋白、N-乙酰基-β-D葡萄糖胺酶和尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），结果显示PAC大于550 pmol/L的PA患者肾损害标志物水平升高。有研究显示PA患者尿蛋白水平与盐水负荷后醛固酮相关（P<0.05），多元线性回归分析表明盐水负荷后醛固酮仍是PA尿蛋白的影响因素（P<0.01），盐水负荷后醛固酮每增加1 pg/dL，尿蛋白增加1.32 mg/24 h，认为盐水负荷后醛固酮水平更能反映肾上腺自主分泌功能[28]。

研究显示，PA患者肾小球超滤过、尿蛋白排泄增加、肾脏损害与血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）密切相关。肾素是一种蛋白水解酶，主要由球旁细胞产生、储存和分泌，血管紧张素原在肾素的作用下产生血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），而后在转化酶的作用下水解为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），促进肾上腺皮质合成和分泌醛固酮[41]。血浆肾素活性是指单位时间内肾素作用于血管紧张素原产生AngⅠ的速率，PA患者高醛固酮水平会抑制肾素-血管紧张素系统，呈现低PRA水平[42]。CATENA等[43]研究显示，基线时，在PA患者中血浆肾素水平>2.5 pg/mL占29%，较高PRA水平与尿白蛋白的发生及较低的肌酐清除率有关，随访过程中发现基线血浆肾素水平较高患者需要更多的降压药物控制血压，高滤过率和蛋白尿下降幅度明显降低（P<0.05），表明当肾素不受抑制时，肾损害的可逆性较小。在这部分患者中，肾素逃逸可能是高血压介导的结构性肾损害标志，并且预示着手术或药物治疗后更糟糕的血压和肾脏结果，但这其中的具体机制有待进一步探究。

3.3   生化指标

3.3.1   低钾血症：PA患者因自主高分泌醛固酮，上皮钠通道和Na+-K+-ATP酶促进肾远曲小管和集合管排H+排K+，从而引起低血钾和高尿钾[44]。长期慢性低血钾导致细胞内酸中毒而刺激氨产生，激活补体旁路途径，免疫细胞向基质浸润，从而引起肾小管间质损伤[24]。国内一项回顾性研究显示，PA组血钾低于EHT组，尿钾及尿钠高于EHT组，建立肾脏损害模型进行回归分析，在校正混杂因素后发现PA组肾脏损害与血钾水平呈负相关[22]。ROSSI等[29]研究提示低钾血症在PA早期肾损害中发挥重要作用，但纠正低钾血症能否纠正微量蛋白尿有待研究。

3.3.2   β2微球蛋白：β2-MG是一種低分子量的血清蛋白质，由淋巴细胞和其他有核细胞分泌，尿液中含量很少，尿β2-MG水平增高主要见于急性或慢性肾小球肾炎、近端肾小管损害等，可作为肾脏损伤的标志物。有研究显示，PA患者的醛固酮水平与β2-MG显著相关[45]。姬文娜等[46]研究纳入57例PA患者，单因素分析提示尿β2-MG水平与eGFR下降相关，多因素回归分析显示高水平尿β2-MG是预测肾小球滤过率下降的独立因素。

3.3.3   血糖：血糖是肾脏损害的重要影响因素，PA患者更易发生葡萄糖代谢紊乱[47]。在一项PA患者肾脏损害危险因素研究中，多元Logistic回归分析显示血糖与肾脏损害相关[28]。SAIKI等[48]研究显示糖尿病是PA患者肾脏损害的独立危险因素，糖尿病显著增加PA患者蛋白尿的发生，且与eGFR的下降显著相关（P=0.02）。一些研究发现，PA患者糖尿病患病率显著高于EHT患者和正常人群，占8.2%～23%[49]，但也有大型队列数据表明，PA与EHT患者糖尿病患病率无显著差异[50]。

综上所述，醛固酮高负荷是PA患者肾脏损害的重要因素，及早诊断并进行有效治疗能降低醛固酮的影响、改善肾脏功能，深入研究原醛症肾脏损害的机制及其危险因素，有助于制定有效的干预措施，从而减少靶器官损伤，最大限度改善原醛症患者预后。

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[收稿日期] 2023-06-13

（本文编辑   赵喜）