重离子放射系统治疗肿瘤的快速卫生技术评估

张晨，葛悦，魏艳，田丹，，杨毅，陈英耀

1. 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 保障运维部，上海 200127；

2. 复旦大学 公共卫生学院 国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室，上海 200032

引言

2023 年6 月，经国务院批准，国家卫生健康委员会发布了《“十四五”大型医用设备配置规划》[1]，与“十三五”[2]相比，本次大型医用设备配置规划数量显著提升。重离子放射治疗（以下简称：重离子放疗）是一类利用加速到快至光速的80%的重离子放射线治疗肿瘤的高精尖前沿技术，具有倒转剂量深度分布、拓展布拉格峰等特点，是一种被寄予厚望的新型癌症疗法。目前针对此类技术相关效果的评价研究较少，基于此，本研究旨在采用快速卫生技术评估（Rapid-Health Technology Assessment，Rapid-HTA）方法对重离子放疗系统的安全有效性和经济性开展评估，以期为科学合理开展重离子放疗系统资源配置、推动重离子放疗技术向好向快发展以促进人民健康水平提高提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献回顾

本研究采用PICOS 工具选取检索词“肿瘤患者”为研究人群，干预措施为“重离子放疗系统”，对照技术为“单纯手术”“传统光子放疗”“立体定向放疗”以及“质子放疗”等其他治疗手段，结局指标包括“急性放射副反应发生率”“迟发型放射副反应发生率”“健康组织并发症发病率”等安全性结局指标，“总生存率”“疾病特异生存率”“无进展生存率”“局部控制率”“健康相关生命质量”等有效性结局指标，以及“总成本”“直接成本”“初次治疗成本”“复发成本”“增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER）”等经济性结局指标；检索时间限定为建库起至2023 年6 月30 日；检索数据库包括国际HTA 机构数据库（ 包括HTAi Database、NICE、ISPOR、CADTH、EUnetHTA、KCE、AHRQ、IQWiG 等）、CBM、CNKI、万方、维普等中文期刊文献数据库，以及CRD Database、PubMed、OVID、EMBASE、Cochrane Library 等外文文献数据库；纳入研究的文献种类有HTA 报告、系统综述与Meta 分析、随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）等高等级证据质量效果相关文献以及成本分析、成本效果分析等经济性相关文献。

1.2 质量评价

对本研究纳入的文献开展质量评价，对于系统综述和Meta 分析，根据荷兰、加拿大研究机构制定的AMSTAR2 量表评估文献质量，质量等级分为高、中、低、极低[3]。经济学评价文献采用CHEERS 量表评估，CHEERS 量表是由国际药物经济学与结果研究协会良好文献质量工作组开发的指南性文件，是目前卫生经济学质量评价最常用的工具之一[4]。

2 研究结果

2.1 全球重离子放疗系统配置情况

1993 年，日本国立放射科学研究所建成世界上首台医用重离子加速器，用于癌症的重离子放疗及放射医学研究。德国于1997 年开始应用重离子放疗治疗肿瘤。2005 年，中国科学院近代物理研究所基于兰州重离子研究装置建成了浅层肿瘤重离子治疗终端，并于2006 年进行首次临床治疗试验，中国成为国际上第4 个进行重离子临床试验的国家。2009 年，德国建成海德堡质子重离子肿瘤治疗中心（Heidelberg Heavy Ion Therapy Center，HIT），于2012 年正式运营。2015 年3 月，经国家食品药品监督管理总局审查通过，上海市质子重离子医院的质子碳离子治疗设备首次获得批准注册，并于2015 年5 月正式对外运营[5]。粒子治疗非营利性全球合作小组最新数据显示[6]，截至2023 年7 月，全球约有13 家重离子放疗中心在运行（表1），另外还有5 个正在建设、2 个正在筹建。

表1 截至2023年7月全球重离子放疗设备的配置情况

2.2 重离子放疗系统安全有效性研究相关结果

2.2.1 文献检索与筛选

初步检索到1025 篇中文文献（其中CBM 来源88 篇、CNKI 来源199 篇、万方来源699 篇、维普来源39 篇）及253 篇英文文献，去除重复文献（中文45 篇，英文69 篇），之后经过阅读文献标题、摘要及全文，排除与主题无关的研究、非临床治疗性研究、非比较性研究、非以重离子放疗为暴露因素的比较研究、回顾性研究、病例报告、评论、研究计划等文献，最终纳入研究的安全有效相关文献的共计10 篇，均为英文文献，其中2 篇HTA 报告，2 篇Meta 分析，6 篇系统综述。具体文献检索流程如图1 所示。文献基本特征及AMSTAR2 质量评价结果如表2～3[7-16]所示。

图1 重离子放疗系统安全有效性相关文献检索流程图

表2 重离子放疗系统安全有效性研究纳入文献基本特征

表3 重离子放疗系统安全有效性研究纳入文献的AMSTAR2质量评价结果

2.2.2 两组头对头相关研究

Goetz 等[7]综述发现与传统光子放疗相比，重离子放疗结合光子放疗治疗涎腺局部高分化腺样囊性癌的总生存率无显著差异，现有的证据还不足以说明重离子放疗与传统光子放疗在头颈部肿瘤、鼻腔和鼻旁窦肿瘤以及腺样囊性涎腺癌患者中的效果优劣（证据质量中）；与质子放疗相比，重离子放疗治疗IB/IIA 非小细胞肺癌患者的总生存率、治疗前列腺癌患者的不良事件发生率和6 个月生存质量随访无显著差异，现有的证据还不足以说明重离子放疗与质子放疗在非小细胞肺癌以及前列腺癌上的效果优劣（证据质量中）。

Williams 等[8]发现重离子放疗治疗脊索瘤患者的3、5、10 年总生存率显著高于传统光子放疗；1、2、4 年局部控制率与质子放疗相比无显著差异，10年总生存率小于质子放疗，其他与重离子放疗相比较的指标无显著差异（证据质量低）。

Igaki 等[9]比较了101 例接受重离子放疗的肝癌患者和242 例接受质子放疗的肝癌患者的临床结果，发现对于＜50 mm 的肿瘤，二者的5 年局部控制率无显著差异，而对于更大的肿瘤，重离子放疗的5 年局部控制率略高于质子放疗（证据质量极低）。

Tian 等[10]纳入3 项重离子放疗和质子放疗治疗非小细胞肺癌的研究，就1、2、3、4、5 年总生存率以及无进展生存率进行Meta 分析，得出重离子放疗的5年总生存率低于质子放疗，其他指标无显著差异，但由于回顾性研究的限制，对于二者的效果优劣暂无可靠结论（证据质量极低）。

Pennicooke 等[11]比较了脊柱脊索瘤患者接受重离子放疗和单独手术治疗的临床结果，发现前者的5 年局部控制率为100%而后者仅为62.5%，前者未发现迟发型神经毒性且在治疗后维持了泌尿和肛门直肠功能（证据质量极低）。

Combs 等[12]发现腺样囊性癌患者接受重离子放疗和调强适形放疗的4 年局部控制率分别为78% 和25%（证据质量极低）。

Lodge 等[16]综述发现重离子放疗与质子放疗在头颈部肿瘤、眼部肿瘤、中枢神经系统肿瘤中的疗效相似，与立体定向放疗在肺部肿瘤中的疗效相似（证据质量极低）。

2.2.3 多组相互间效果对比研究

Di Maio 等[13]纳入23 项观察性研究，就5 年总生存率、5 年无进展生存率对重离子放疗、伽马刀、质子放疗、分次光子放疗治疗脊索瘤进行Meta 分析，结果发现重离子放疗的5 年无进展生存率高于伽马刀治疗，其他与重离子放疗相比较的指标无显著差异（证据质量极低）。

Ramaekers[14]等纳入86 项研究，就控制率、生存率、迟发型毒性对重离子放疗、传统光子放疗和质子放疗治疗头颈部恶性肿瘤进行Meta 分析，结果发现重离子放疗治疗黏膜恶性黑色素瘤的5 年生存率显著高于传统光子放疗，重离子放疗治疗腺样囊性癌的毒性低于传统光子放疗，其他与重离子放疗相比较的指标无显著差异（证据质量极低）。

Grutters[15]等纳入22 项研究，就2、5 年疾病特异生存率、总生存率以及副反应发生率对重离子放疗、传统光子放疗、立体定向放疗和质子放疗治疗非小细胞肺癌进行Meta 分析，结果发现重离子放疗的2、5 年总生存率高于传统光子放疗；相较于立体定向放疗，重离子放疗报告的副反应事件更少；其他与重离子放疗相比较的指标无显著差异（证据质量极低）。

2.3 重离子放疗系统经济性研究相关结果

2.3.1 文献检索与筛选

初步检索到与重离子放疗系统经济性相关的研究233 篇，排除11 篇重复文献后，阅读文献标题、摘要和全文，根据经济性文献纳排标准（包括研究对象为肿瘤患者；干预方式为重离子放疗；结局指标为总成本、直接成本、复发成本、ICER、住院时长；研究设计为成本分析、成本效果分析、系统综述和卫生技术评估），排除217 篇，具体文献检索流程如图2 所示。最后纳入经济性研究相关文献5 篇（表4[17-21]），均为成本效果研究。5 篇文献的CHEERS 质量评价结果如表5 所示。

图2 重离子放疗系统经济性相关文献检索流程图

表4 重离子放疗系统经济性研究纳入文献基本特征

表5 重离子放疗系统经济性研究纳入文献的CHEERS质量评价结果

2.3.2 头颅基底部脊索瘤

Sprave 等[17]开展的成本效果研究显示，一次完整的重离子放疗需要花费31538.21 欧元（包括50%的融资成本），除去融资成本与随访成本的直接成本为18957.78 欧元，重离子放疗后肿瘤复发成本为人均134335.97 欧元；用重离子放疗和光子放疗的初次治疗直接成本差除以二者的质量调整生命年差值，算得二者初次治疗的ICER 为：（18957.78-4700.00)/1.61=8855.76 欧元/质量调整生命年，小于意愿支付阈值（105135 欧元/质量调整生命年），也小于高成本效果阈值（35045 欧元/质量调整生命年），一定程度上说明重离子放疗具有成本效果。

Jakel 等[18]开展的成本效果研究显示，包括手术、住院、术后重离子放疗在内的花费为人均43600 欧元，重离子放疗相较于传统光子放疗，每增加1 个无疾病生存年需要多花费16500 欧元，每增加1%的总生存率需要多花费2539 欧元。

2.3.3 头颈部腺样囊性癌

Jensen 等[19]对（调强适形放疗+重离子放疗）vs.单纯调强适形放疗的成本效果分析显示，（调强适形放疗+重离子放疗）的人均总成本比单纯调强适形放疗多花费18076（95%CI：13416～22922）欧元，ICER 为26863 欧元/质量调整生命年，除去疾病复发导致的成本后，ICER 为20638 欧元/质量调整生命年。

2.3.4 局部复发直肠癌

Mobaraki 等[20]对传统疗法（三维适形放疗+ 化疗+ 热疗）vs.重离子放疗的成本效果进行分析，结果显示每增加1%的生存率，重离子放疗比传统疗法多花费6428 日元；重离子放疗相较于传统疗法在延长寿命方面的ICER 为4397 日元/质量调整生命年。他们对比其他研究也发现每增加1 个无疾病生存年，重离子放疗比传统疗法多花费13454 日元；每增加1%的生存率，重离子放疗比传统疗法多花费13221 日元。

2.3.5 非小细胞肺癌

Grutters 等[21]利用马尔可夫模型比较了重离子放疗、质子放疗、传统放疗、立体定向放疗治疗不可手术非小细胞肺癌以及重离子放疗、立体定向放疗治疗可手术非小细胞肺癌的成本效果，结果显示对于不可手术非小细胞肺癌，重离子放疗和立体定向放疗都优于质子放疗和传统放疗（成本更低、效果更好）；每增加1 个质量调整生命年，重离子放疗比立体定向放疗多花费67.257 欧元；对于可手术非小细胞肺癌，立体定向放疗则优于重离子放疗。

3 讨论与总结

重离子放疗具有高剂量、高精度等特点，具备较为前沿的创新技术，是一种新型癌症治疗方法[22]。本研究通过Rapid-HTA 方法对重离子放疗技术的安全有效性和经济性开展评价。总体治疗人群方面，重离子放疗治疗非小细胞肺癌的文献较多，其中一项Meta 分析[10]将重离子放疗和质子放疗对Ⅰ期非小细胞肺癌的疗效进行比较，发现质子放疗的5 年总生存率高于重离子放疗，但由于该研究仅纳入了3 项回顾性研究进行分析，研究数量不足，结论并不可靠，还需要更多同质的前瞻性数据和多中心随机试验来验证。另一项研究[15]显示重离子放疗的总生存率大于传统光子放疗，且对于Ⅲ期非小细胞肺癌在减少副反应方面可能存在优势，但是由于纳入研究的患者数量、随访时长有限，其结论须谨慎对待。总体证据强度方面，Goetz 等[7]研究证据等级相对较高，其研究发现现有的证据还不足以说明重离子放疗与传统光子及质子放疗在头颈部肿瘤、鼻腔和鼻旁窦肿瘤、腺样囊性涎腺癌、非小细胞肺癌患者中的效果优劣。总的来说，目前重离子放疗应该被视为一种实验性的疗法，对于重离子放疗与其他放疗方法在临床疗效上的优劣，还需要更多高质量的比较性研究来评估。

经济性研究方面，在纳入研究的5 篇成本效果分析文献中，有2 篇文献[17-18]是同一家研究机构相隔11 年发表的对重离子放疗和光子放疗治疗脊索瘤的成本效果比较，其中第2 篇[17]给出了基于德国人均GDP 计算出的意愿支付阈值和高成本效果阈值，而重离子放疗相对于光子放疗的ICER 均在两阈值以下，说明重离子放疗在德国具有较优的成本效果，值得被推广。剩下3 篇[19-21]分别为关于头颈部腺样囊性癌、局部复发直肠癌和非小细胞肺癌的治疗研究。关于头颈部腺样囊性癌的治疗研究[19]发现，由于目前腺样囊性癌的疗法有限，重离子放疗带来的成本增加也许是可接受的，进一步的结论可能还需要关于生存质量的调查来支持。关于局部复发直肠癌的治疗成本效果分析[20]较为全面地涵盖了直接成本，而间接成本分析还需要更多的前瞻性研究。目前比较重离子放疗和质子放疗对局部复发直肠癌治疗成本效果的数据较少。关于非小细胞肺癌的治疗成本效果分析[21]，研究显示重离子放疗和立体定向放疗都优于质子放疗和传统放疗（成本更低、效果更好）；对于可手术非小细胞肺癌的治疗成本效果，立体定向放疗优于重离子放疗；对于不可手术非小细胞肺癌的治疗成本效果，重离子放疗相对于立体定向放疗的ICER 为67.257 欧元/质量调整生命年，研究未注明阈值。

综上所述，重离子放疗技术作为现代医疗领域的重要组成部分，正逐渐展现出其深远的临床治疗意义和广阔的研究空间。不仅仅是其治疗效果，其经济性评价和个体化治疗方案的设计也备受关注。但扩大其应用领域仍然需要解决部分技术难题，例如剂量划分方法、微剂量动力学模型的优化以及与其他疗法的结合等[23-24]。另外，鉴于对国际市场和技术的依赖的局限性，国产化的技术替代已显现为明确趋势。政策支持和技术创新可促进国产化重离子放疗设备和治疗方法的推广使用，为国内医疗领域提供更具经济性和精准性的选择[25]。尽管如此，目前关于重离子放疗的安全有效性和经济性研究仍然有限，且鲜有国内的重离子放疗经济性相关研究，未来探索的关键是更深入的研究和多中心的随机试验，以推动该技术的持续进步和广泛应用。