精准医学背景下的食管癌放疗研究进展

杨从容,王烁,王军

050011 石家庄, 河北医科大学第四医院 放疗科

中国是食管癌高发国家,约占世界发病人数的一半以上。放疗是食管癌综合治疗的重要局部治疗手段。随着精准放疗技术的飞速发展以及放射生物学研究的深入,食管癌放疗以及放疗参与的综合治疗取得了长足的进步,并贯穿到食管癌不同分期当中,本文就近年来相关进展综述如下。

1 浅表食管癌的放疗

目前较为公认的浅表食管癌定义指影像学检查未见明显肿大淋巴结以及远处转移的T1a期(病变局限于粘膜层)和T1b期(病变浸润至黏膜下层、未达固有肌层)病变。手术切除一直是I期食管癌患者的标准治疗方法,尤其是T1b期食管癌,因有相当大的淋巴结转移风险(从20%到40%不等),手术切除更作为首选方式。由于手术治疗有器官损失以及与切除相关的其他并发症,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建议中,对精准分期的早期食管癌(Tis和T1a)可进行内窥镜下切除(endoscopic resection,ER)±消融治疗。此外,当存在病理性淋巴血管浸润(lymphovascular invasion,LVI)时,即使是T1a期食管癌也有LN转移的潜在风险。因此,临床诊断的浅表食管癌,根据ER切除标本的病理结果,有时需要额外治疗,如食管切除术或放化疗(chemoradiotherapy,CRT)。

《中国食管癌早诊早治专家共识》[1]中指出遇到以下情况之一时,需考虑追加手术治疗或CRT:(1)肿瘤浸润至黏膜下层深度≥200 μm;(2)切除标本切缘阳性;(3)伴有血管或淋巴管侵犯;(4)切除后诊断为低分化或未分化癌。日本食管学会2017年版食管癌诊疗指南[2]考虑由于淋巴结转移风险高,对食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)侵袭黏膜肌层(pMM-ESCC)合并LVI的患者,建议内镜切除后进行CRT或手术治疗,选择CRT抑或手术应根据患者的病情程度和治疗意愿。但日本胃肠内窥镜学会指南[3]认为由于缺乏资料,无法推荐无LVI的pMM-ESCC进行内镜下黏膜剥离/内镜下黏膜切除术后辅以CRT或手术治疗。从上述指南中可以看出国内外诊疗推荐存在一定差异。JCOG0508研究[4]报道了根据病理肿瘤深度和LVI在ER后选择性使用CRT用于临床I期ESCC的治疗效果。研究表明ER术后给予CRT对pSM1和LVI危险因素的患者有益。2023年日本学者发表一项多中心回顾性研究[5],预测了pMM-ESCC和黏膜下层上1/3(pSM1-ESCC)ER后区域淋巴结和远处转移的高危因素,并报道内镜切除后立即进行额外治疗的有效性。结果显示pMM-ESCC合并LVI或pSM1-ESCC患者,ER后立即进行额外治疗(CRT或手术),5年总生存率(overall survival,OS)、无复发生存率(recurrence-free survival,RFS)及病因特异性生存率(cause-specific survival,CS)均明显优于未接受额外治疗的患者,但CRT和手术的生存率没有差异。一项法国回顾性多中心研究[6]分析了浅表鳞状细胞癌非根治性ER后CRT辅助治疗的长期临床结果,结果提示高危组接受辅助治疗患者的5年RFS(97.1%)明显高于未接受辅助治疗的患者(69.1%),而低危组中,这种差异并不显著。辅助CRT或手术后,淋巴结转移或复发的风险相似。上述结果提示对于早期食管癌,合并高危因素(如合并LVI或pSM1-ESCC)的患者内镜治疗后进行附加治疗有望成为治疗选择。辅以局部放疗或CRT是器官保留治疗模式的重要组成,但是现有研究多为回顾性研究,未来还需要更多的大型Ⅲ期临床研究数据支持。

2 可切除食管癌的放疗

2.1 新辅助CRT/新辅助CRT联合免疫治疗

手术治疗是可切除食管癌的标准治疗手段,以CROSS研究和NEOCRTEC5010研究等为代表的研究发现,新辅助同步CRT模式较单纯手术切除患者生存明显获益[7-8],国内外指南推荐已将新辅助同步CRT作为标准治疗模式推荐。虽然新辅助同步CRT已被广泛认可,但CROSS研究[7]10年随访结果显示新辅助同步CRT组累计远处转移率仍高达40%,仅比单纯手术组的50%略有下降,而累计局部复发两组分别为21%和40%,表明在现有的新辅助CRT联合手术的三联模式中,远处转移仍是最主要的失败模式,临床亟需进一步探索更优效的治疗模式。近年来,围绕新辅助化疗、新辅助化疗联合免疫治疗、新辅助CRT联合免疫治疗、辅助免疫治疗等多项组合方案的研究正在如火如荼地开展,以期为临床治疗提供更多治疗选择。

在同步CRT的基础上联合免疫治疗成为食管癌新辅助治疗的一种全新模式。目前,多个小样本研究探索了新辅助同步CRT联合免疫治疗局部进展期食管癌。PALACE-1 研究[9]纳入20例ESCC患者,采用与CROSS相同的新辅助CRT方案联合帕博丽珠单抗,病理完全缓解(pathological complete remission,pCR)率高达 55.6%,最常见的不良反应是血液毒性、食管炎、脱发和乏力,多数不良反应为 1～2 级,安全性良好。PERFECT研究[10]纳入40例食管腺癌患者,使用CROSS方案同步及序贯阿替利珠单抗治疗,术后结果显示pCR率为25%;但与标准新辅助同步CRT匹配组相比,无论pCR率还是术后生存,差异均无统计学意义。

在进行多药联合治疗时,化疗药物、免疫检查点抑制剂与放疗的毒性可能叠加。韩国一项回顾性研究分析了同步CRT联合帕博利珠单抗对后续手术的影响,该研究的放疗剂量为 44.1 Gy。结果发现,帕博利珠单抗组虽未增加手术风险,但急性呼吸窘迫综合征发生率要高于同步CRT组[11]。尽管免疫治疗在临床应用已有经验积累,有关毒副作用的分级管理亦有指南提供参考,但免疫治疗的介入需要临床对全程管理的理念进一步加强。综合现有数据,新辅助CRT联合免疫治疗的模式用于ESCC,有可能为手术患者带来更高的pCR率,但由于目前CRT联合免疫治疗并无长期生存报道,而潜在的毒性反应有可能是长远的,该模式需要在未来的Ⅲ期临床试验中进一步验证。

在术前新辅助治疗中,放疗剂量、靶区照射范围等临床问题目前仍存在争议。NCCN建议食管癌患者新辅助CRT的放疗剂量为41.4～50.4 Gy。国内CSCO指南推荐食管癌新辅助放疗的辐射剂量为40～50.4 Gy。众多研究已经证实,较高的放射治疗剂量与较高的pCR率和较长的生存期并无显著的相关性,较低的剂量可能更符合临床实际[12-13]。新辅助放疗靶区研究较少。鉴于食管癌淋巴结转移率高且具有跳跃性转移的特点,选择性淋巴结照射(elective nodal irradiation,ENI)在既往研究中是常用的放疗选择。近年来,受累野照射(involved field irradiation,IFI)在食管癌新辅助治疗中占据着越来越重要的地位,Liu 等[14]荟萃分析对比了ENI 与 IFI 在食管癌新辅助治疗中的疗效及安全性。结果显示两种照射野OS、局部复发、远处转移、R0切除率及术后死亡率无明显差异。而一项回顾性研究表明,对于接受新辅助CRT的ESCC患者,ENI和非ENI组的3年无进展生存(progression-free survival,PFS)和OS均无差异,但70岁以上的老年患者3级及以上心肺并发症发生率显著高于70岁以下的患者[15]。综上,目前在新辅助CRT中,ENI和IFI并未表现出生存差异,但对于年龄较大、一般状况较差的患者,可考虑选择IFI来降低心肺受量,避免出现严重并发症。

质子治疗(proton beam therapy,PBT)可向靶区提供高剂量的辐射,周围正常组织的照射剂量较小,相较光子照射显著降低不良反应,这一优势源于质子的特殊剂量分布,即“布拉格峰”现象。众多研究显示,与调强放射治疗(intensity modulated radiationtherapy,IMRT)、三维适形放射治疗(3 dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)相比,食管癌PBT进一步降低了心脏和肺的放疗剂量,减少了放射性肺炎、心脏积液等常见放疗毒副作用的发生。一项汇总了三个机构数据的回顾性研究比较了食管切除术前新辅助3D-CRT、IMRT或PBT与同步化疗的结果,显示新辅助PBT与较低的肺部和伤口愈合并发症发生率相关[16]。MD安德森癌症中心的一项II期随机试验比较了PBT和IMRT在食管癌新辅助治疗中的结果。研究显示PBT的总体总毒性负担(total toxicity burden,TTB)评分显著优化了2.5倍,术后并发症的TTB降低了7.6倍,而3年的PFS和OS无差异[17]。综上所述,PTB作为一种新型的放疗手段,在食管癌新辅助治疗中能够降低术后并发症的发生率,初期研究结果提示有生存期的获益,但目前仍缺乏高质量的前瞻性随机对照临床研究证据支持。

2.2 食管癌术后放疗

食管癌单纯术后局部复发和区域淋巴结转移率较高,但术后放疗在全世界范围内仍然是争议性问题。西方国家与日本更推荐和强调新辅助治疗联合手术模式,而非术后CRT。在中国未接受术前治疗而直接行根治性手术及左开胸手术者仍有较大基数人群,因此在国内获益人群的筛选及合理照射范围的确定仍然是术后放疗技术的关键问题。对于未接受过新辅助放疗的术后病理为R1(包括环周切缘+)/R2切除的食管癌患者,目前各临床指南均推荐行术后放疗,而对于R0切除的患者是否行术后预防照射,临床指南的推荐差异较大,界定不明确,证据级别不高。NCCN指南推荐对食管腺癌根治术后病理为pT2-4aN0、N+M0者的高危人群行术后CRT,对鳞癌患者无论有无高危因素均未推荐术后放疗。CSCO指南推荐ESCC根治术后病理为pT4a或N+的患者行术后放疗,而对食管腺癌未予推荐术后放疗。由于术后放疗临床证据不足,食管腺癌和鳞癌均需开展前瞻性随机对照研究获得高级别证据支持。

虽然NCCN对pT2-4aN0、N+M0期的食管腺癌患者推荐术后放疗,但获益人群并不明确,其依据的INT0116研究是源于食管胃接合部腺癌与胃腺癌的研究[18]。在该研究中,食管胃接合部腺癌只占了20%,其余80%为胃腺癌。对于ESCC,较多研究显示Ⅲ期及N+者可能是ESCC术后放疗的主要获益人群,而N0的患者,术后放疗似乎对生存提高不大,但以上结果仍以基于二维照射技术的回顾性分析居多[19-20]。精确放疗技术背景下,初期研究显示N+及Ⅲ期者仍能获益于术后放疗,并且适应症范围有可能扩大至pT2-3N0M0期[21-22]。近期研究显示在左胸入路食管癌手术切除条件下,术后放疗/术后CRT可改善ⅡB～Ⅲ期ESCC的无病生存和OS[23]。既往研究结果认为术后CRT较术后单纯放疗能更好地改善食管癌术后淋巴结转移患者的生存,术后放疗和化疗同步进行治疗,具有协同增敏和杀灭肿瘤细胞的作用[24-25]。

术后放疗/CRT联合免疫治疗的研究目前较少。目前在新辅助CRT后达到R0切除但病理未能取得pCR患者,术后辅助纳武单抗治疗已成为标准推荐。在该治疗模式已得到高级别证据的前提下,术后辅助放疗的随机研究可能已经较难开展。

食管癌术后放疗靶区范围应是基于复发模式的照射范围。术后复发与手术方式、肿瘤部位、术后分期等因素密切相关。基于左开胸二野清扫的术式或清扫范围/淋巴结有限的手术,食管癌根治术后总复发率较高,最主要的失败模式为局部区域淋巴结转移,其次是远处转移,瘤床和吻合口复发率低。纵隔(尤其是上纵隔)和颈部/锁骨上是最主要的复发区域。众多研究表明,上段食管癌主要的复发区域为颈部、锁骨上和上纵隔,而下纵隔和腹腔淋巴结转移率较低;中段食管癌主要的复发区域是纵隔,颈部锁骨上和腹腔淋巴结转移各家报道不尽一致;下段食管癌主要的复发区域是中下纵隔和腹腔。有观点认为,腹部区域术野清晰,清扫彻底,术后复发率低,照射毒性反应重,可不预防性照射[26]。食管癌术后吻合口复发率低,一般<5%,极少有报道显示吻合口复发率>10%,因此也不建议行常规预防照射。而食管癌术后瘤床区与纵隔8区淋巴结引流区无明显界限,在精准放疗背景下,术后瘤床区概念并不明确,临床靶区范围似乎可考虑等同于8区淋巴结。此外,残胃对放疗耐受性差,因此残胃位于食管床的患者,除肿瘤有明显残留(R1/2切除)外,不建议积极的术后预防放疗,当残胃位于左侧或右侧胸腔内、且符合术后放疗适应证时,可考虑行纵隔淋巴引流区的预防性放疗。食管癌术后预防照射范围临床上应重点参考原发肿瘤部位、手术方式、术前影像、术后病理分期、患者一般状况等因素综合确定。

3 不可切除的局部晚期食管癌的放疗

近二十年来根治性CRT(definite chemoradiotherapy,dCRT)是不可手术切除局晚期食管癌的标准治疗方案,且显著地改善了局部晚期食管癌的局部控制和长期生存。我国来自十四家放疗单位调查数据显示,2015～2016年接受dCRT的ESCC患者总体5年生存率达到了30%[27]。目前较为明确的是3D-CRT较二维照射技术显著提高患者生存,IMRT较3D-CRT进一步改善患者生存。一项比较PBT和IMRT在接受dCRT治疗的食管癌患者中的研究结果显示,对于III期食管癌患者,PTB组的5年总生存率为34.6%,明显高于接受IMRT组的25.0%,无进展生存率为33.5%,与IMRT相比(13.2%)增长近一倍,且PTB的食管癌患者生活质量显著提升[28]。可见放疗技术的进步应该能够进一步提升局部晚期食管癌的疗效。

关于dCRT靶区照射范围,多项包括前瞻性研究和回顾性研究发现胸段食管癌IFI与ENI的疗效基本相似。我院近期发表的一项颈段食管癌dCRT长期生存分析显示,接受dCRT的颈段食管癌其接受IFI照射与ENI照射总体生存结果和局部控制未见显著差异,而IFI照射组骨髓抑制毒性更小,有可能是治疗的更好选择[29]。目前,IFI照射已得到《中国食管癌放射治疗指南》的认可和推荐[30]。

dCRT剂量一直存在争议,欧美国家标准为50～50.4 Gy,而我国以及日本、韩国等多采用60 Gy。主要原因之一是食管癌dCRT后,食管局部失败率较高;其二是认为ESCC生物学特点与头颈部鳞癌相近,而头颈部鳞癌在一定剂量范围内存在剂量-效应关系。鉴于三维放疗技术较二维放疗技术优化了肿瘤受照剂量并对正常组织有较好的保护,已有多项随机对照研究对比三维放疗条件下食管癌放疗高低剂量的疗效,但研究未发现59.4 Gy～61.6 Gy的高剂量照射有生存优势,50～50.4 Gy仍为标准放疗剂量[31-33]。上述3项研究均采用ENI的照射方式,但范围存在异质性,因此该结论是基于ENI照射技术同步CRT的基础上,而采用IFI照射的标准放疗剂量尚无前瞻性研究数据。另一项纳入了随机对照试验的荟萃分析得出同样的结论:即使采用三维放疗技术,与高剂量放疗(≥59.4 Gy/1.8 Gy)相比,标准剂量放疗(50 Gy/2 Gy或50.4 Gy/1.8 Gy)具有相似的治疗效果,但≥3级治疗相关毒性发生率较低[34]。综上,在三维放疗技术以及采用选择性淋巴引流区照射范围的前提下,提高放疗剂量似乎并未使食管癌患者获得明显生存优势,未来的照射剂量可能是个体化的选择,而个体化的根本在于多影像组学对放射敏感性的精准判断和预测。

放疗技术的发展为ESCC较高剂量照射提供了有利的技术支持。一项来自日本国立癌症中心的前瞻性Ⅰ期剂量递增研究首次在亚洲ESCC患者人群中探索了最佳PBT同步CRT剂量,结果表明PBT同步CRT剂量(66 Gy/33 F)治疗ESCC安全有效,无3级以上毒性反应发生,但其疗效观察仍需长期的随访结果[35]。由于ESCC局部复发率更高,预后较差,放射敏感性相对较高,ESCC患者也有可能在更优的放射技术条件下从高放疗剂量中获益。在临床实践中,患者疾病分期、营养状况、基础疾病、照射范围和体积、联合治疗方案、治疗耐受性等都是影响食管癌dCRT疗效的重要因素,食管癌放疗剂量还需要量体裁衣,不可一概而论。

从治疗策略层面,传统CRT的治疗模式疗效似乎已达瓶颈,诱导化疗似乎也未能给患者带来显著的生存获益[36],化疗药物的更替也未能显著改善患者生存[37],dCRT进一步提高局部晚期食管癌患者疗效的难度较大。放疗联合免疫治疗能够协同增效,对于局部晚期不可切除食管癌同步CRT基础上,免疫治疗参与的模式主要在同步、巩固以及诱导阶段,也是目前临床试验的热点,未来极有可能成为新的标准治疗模式。一项卡瑞利珠单抗联合放疗治疗不可手术局晚期ESCC Ib期探索性临床研究(NCT03222440)[38]发现,免疫联合同步CRT的生存率比既往同步CRT报道更高,显示了良好的前景,并提供了一种新的治疗策略。EPOC1802研究[39]采用同步CRT后免疫巩固治疗模式,研究初步结果显示,同步CRT后进行阿替利珠单抗巩固治疗表现出良好的临床完全缓解,中位OS为31.0个月,并且安全性良好。一项探索信迪利单抗联合化疗诱导治疗+同步CRT治疗局部晚期食管癌的研究结果显示,在标准同步CRT的基础上加入诱导免疫治疗可以改善局部晚期食管癌的放射敏感性,2年局部控制率为81.7%,远高于既往研究中仅进行同步CRT的局部控制率(71.3%)[40]。目前不可切除局部晚期食管癌的热点主要是dCRT的基础上如何联合免疫治疗方案,目前有多项针对局部晚期不可切除食管癌的CRT联合免疫治疗的随机Ⅲ期临床试验正在如火如荼地进行,部分研究已经结束入组,期待结果的公布。

虽然放疗联合免疫治疗显示出了良好的临床效果,但不同免疫治疗策略与CRT联合应用的毒性和副反应对于建立合适的联合治疗方案具有重要的现实意义。此外,另一个尚未明确的问题是关于联合治疗中放疗最佳剂量。食管癌作为串行组织器官,更高的总剂量或单次分割剂量可能并不意味着更好的预后。放疗联合免疫治疗模式中,放疗联合免疫治疗的时机(同步、序贯、诱导)、如何平衡疗效与毒性?放疗靶区和照射剂量如何调整?目前尚无确定的标准化方案。在未来需要进行积极的探索和研究,积累更多的经验。

4 晚期转移性食管癌的放疗

晚期食管癌的预后差,化疗联合免疫治疗已成为全身系统性治疗的标准推荐方案。既往对转移性食管癌放射治疗的关注,主要集中在可有效缓解患者的吞咽困难、疼痛、出血和瘘等症状方面,目前越来越多的证据表明,针对原发病灶的积极治疗可能与患者生存获益相关。Guttmann等[41]进行了一项观察性队列研究,评估了在化疗基础上同步原发病灶的放疗及放疗剂量对晚期食管癌患者生存的影响。结果显示与单纯化疗相比,化疗联合高剂量放疗(≥50.4 Gy)可以提高中位OS,而化疗联合低剂量放疗(<50.4 Gy)的预后较差。这些数据表明,放疗与化疗联合治疗晚期食管癌,可考虑对原发病灶进行标准剂量的照射。

寡转移性食管癌的综合治疗已引起广泛关注。有关食管腺癌寡转移的概念已有共识发表[42]。有研究显示对于寡转移食管癌患者,在全身化疗基础上,增加对原发病灶的根治性放疗及转移灶的放疗,可以转化为显著的生存获益,同时不良反应可控,耐受性好[43-44]。多部位立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)是治疗转移性疾病的一种新兴治疗手段,可能刺激先天免疫和适应性免疫,以增强免疫治疗反应。初步研究结果发现对于多发转移的食管癌患者,同步进行免疫治疗联合多部位SBRT可以快速降低肿瘤负荷,促进肿瘤抗原的释放,促使远隔效应的呈现,增强免疫治疗疗效[45]。综上,对于晚期食管癌,现有的临床证据显示在全身化疗基础上增加对有限转移患者原发病灶的根治性放疗及转移灶的放疗,可能转化为生存获益。但目前临床中仍存在诸多难题,如联合时机、联合方式、放疗剂量/靶区、获益人群的选择等尚不清楚,需要前瞻性研究来进一步确定。免疫治疗、化疗、放疗的有机结合有望成为晚期食管癌新的组合模式,但研究仍处于早期阶段,尚需要III期临床研究进一步探索。

5 结语和展望

综上所述,放疗在食管癌综合治疗中发挥着重要作用,基于多学科团队的规范诊疗仍是基础。随着放疗技术的快速发展,3D-CRT、IMRT及图像引导技术在食管癌治疗中得以广泛应用,PBT有望进一步提高食管癌临床疗效。可以肯定的是,放疗技术的不断进步为降低治疗不良反应、提高患者生存和生活质量做出了巨大贡献。对于可手术食管癌,新辅助CRT后手术是标准治疗方案,术后辅助放疗对于经过高度选择的病例可能提高局部控制率和生存率;对于不可切除食管癌,dCRT是目前唯一的根治性方案;晚期食管癌在全身治疗的基础上给予原发病灶的根治性放疗及转移灶的放疗可能转化为生存获益。免疫治疗的飞速进展,在不同的食管癌分期中为与放疗进行优化组合的最佳方案提供了更好的机遇。在未来新时代中,要将放疗这一重要治疗手段在食管癌领域发挥应有的作用,需要从事食管癌基础研究和临床研究的学者们在个体化的道路上做得更加精、细、准,为食管癌患者探寻最优综合治疗方案。

食管癌专题•指南解读•

[专家简介]韩泳涛,主任医师,研究生导师。英国皇家外科学院院士(FRCS),天府青城计划医疗卫生领军人才,四川省卫健委学术技术带头人。中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员,中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会副主任委员,中华医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长,中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员,中国转化医学联盟胸部肿瘤外科分会副主任委员,国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员,国际食管疾病协会(ISDE)会员兼中国区常委,国际食管疾病协会-中国分会(CSDE)理事,国际胸腺瘤协作组织(ITMIG)中国协作组(CHART)委员,全国食管癌临床研究分中心负责人,全国食管癌规范化诊治培训基地负责人,四川省抗癌协会第五届食管癌专委会主任委员,四川省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会主任委员。担任国家“十二·五”“十三·五”支撑课题四川组组长,《中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南》副组长,《食管癌》副主编,《癌症》杂志编委,《中国抗癌协会食管癌诊疗指南》副主编,《中国食管癌规范化诊治指南》编委,《食管癌微创外科手术教程》编委,参与多项国内专家共识及诊疗规范编写工作。擅长肺癌、食管癌、纵隔肿瘤等胸部肿瘤的微创手术、达芬奇机器人微创手术及综合治疗,在食管癌微创手术联合多学科综合治疗方面系西部的学术技术带头人。