浅表食管癌淋巴结转移的危险因素和预测模型:进展与挑战*

易航,毛友生

100021 北京,国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 胸外科

食管癌是上消化道的高发恶性肿瘤之一。根据2020年全球癌症统计数据,食管癌的发病率排名第七,死亡率排名第六[1]。在我国,食管癌的发病率和死亡率分别排名第六和第四[2]。食管癌的两种主要病理类型是鳞状细胞癌和腺癌。在西方国家,腺癌是主要的病理类型,而在中国,食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占食管癌的90%以上[1, 3]。

浅表食管癌(superficial esophageal carcinoma,SEC)是指限于黏膜层(T1a)或黏膜下层(T1b)的食管癌(即病理阶段T1,pT1),无论是否伴有淋巴结转移(lymph node metastasis,LNM)[4]。当SEC没有伴随LNM时,定义为早期食管癌(即pT1N0M0)。与传统手术相比,早期食管癌的内镜切除已被证明具有诸多优势,如创伤小、食管结构和功能保存好、并发症少、恢复快、生活质量高和成本低。因此,食管癌的筛查和内镜下黏膜切除应是食管癌的最佳防治措施。此外,内镜切除的疗效与传统手术相当,5年生存率超过95%[5]。因此,没有LNM或LNM和复发风险极低的肿瘤适合内镜切除。根据当前指南,内镜切除被推荐为早期食管癌的首选治疗方式。以往的研究显示,T1a期肿瘤的LNM风险为5%,T1b期肿瘤为16.6%[6]。对于临床分期为Tis-T1a N0的SEC,由于其LNM风险低,通常推荐内镜切除。然而,一旦食管癌侵入黏膜下层(T1b),就推荐进行经胸腹腔镜微创食管切除术。对侵入上1/3黏膜下层(SM1)的肿瘤的治疗还存在争议,但中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)仍推荐内镜切除。由于术前超声内镜分期不够准确,内镜切除术后,部分患者需要补充术后治疗(腔镜微创食管切除手术或放疗/放化疗)的指征包括:(1)阳性垂直切缘;(2)淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion,LVI);(3)黏膜下浸润深度>200 μm;(3) SM1期伴有低分化或未分化癌[7-8]。

因此,对于SEC患者,LNM的风险是影响SEC治疗决策的一个至关重要的因素。许多研究者已经开发了众多临床预测模型,以预测SEC的LNM风险。本文旨在整合SEC LNM的风险因素和预测模型。在对SEC LNM预测模型进行系统性搜索后,共纳入了16项主要研究,以分析基于临床变量的风险因素(表1)。

表1 纳入分析的16项研究总结

1 SEC LNM的风险因素

1.1 肿瘤侵入深度

肿瘤浸润深度是影响浅表LNM的最重要风险因素,在所有16项研究中都用于建立预测模型。最新的荟萃分析显示,T1b与T1a相比的合并优势比(odds ratio,OR)为6.28(4.93～8.00)[9],而另一项显示OR为10(7.7～14.3)[10]。日本食管疾病学会将浅表癌分为6组,分组依据取决于侵入深度。限于上皮内且未穿透基底膜的病变被定义为M1(原位癌/重度异型增生;Tis);M2指侵入黏膜固有层的病变;M3指浸润黏膜肌层的病变。根据浸润深度,黏膜下癌分为SM1、SM2和SM3。SM1指浸润黏膜下层上1/3的病变,SM2指浸润中1/3,SM3指浸润下1/3[11]。研究结果显示,局限于黏膜固有层和黏膜肌层的肿瘤LNM率分别为3.7%和15.5%。SM1 ESCC和SM2或SM3 ESCC的LNM率分别为40.7%和44.2%[12]。这些数据支持CSCO治疗指南,建议对T1a肿瘤的患者进行内镜切除,因为整体LNM相对较低。然而,所包括的研究都是对接受手术并病理诊断的患者的回顾性研究。这些T1a患者更可能被怀疑有阳性淋巴结肿瘤。在这种情况下,LNM率可能被高估。治疗SM1肿瘤患者时,应谨慎评估术前LNM。内镜切除术后,如果存在高风险因素,应及时补充术后治疗(手术或放疗/放化疗)。

笔者认为,浅表型食管癌越长,就越有机会通过黏膜内的纵行淋巴管网出现LNM。因此,对于长度超过2 cm的食管癌,内镜黏膜切除前需要仔细评估LNM的可能性。如果怀疑有LNM或风险较高,不建议行内镜下黏膜切除。

1.2 肿瘤分化程度

作为LNM的另一个重要风险因素,肿瘤分化程度在13项研究中用于建立预测模型。肿瘤分化程度对ESCC患者的生存率有很大影响。从分化良好(G1)到分化差(G3)的癌症,5年生存率降低,而中度分化(G2)癌症的生存率居于两者之间[13]。最新的荟萃分析显示,G3与G1～2相比的合并OR为2.11(1.64～2.72)[9],另一项显示OR为2.05(1.69～2.47)[10]。在一项包括5 806名食管切除患者的大样本研究中,pN+也与癌症分化程度降低有关[14]。

1.3 肿瘤长度

在13项研究中使用肿瘤长度来建立预测模型。根据癌症的性质,肿瘤越大,就越容易在原发部位存在和生长,并且更容易转移到区域淋巴结。最新的荟萃分析显示,2 cm截止值的合并OR为1.93(1.49～2.50)[9],另一项显示OR为2.5(1.82～3.45)[10]。虽然未被纳入食管癌TNM分期系统,但肿瘤长度已显示出很大的预后价值[15-16]。未来研究需要进一步明确肿瘤长度与LNM和食管癌预后之间的关系,并明确肿瘤长度的详细截止值,使其成为一个实用参数。

1.4 LVI

有12项研究使用LVI来建立预测模型。由于转移通常始于肿瘤细胞侵入淋巴和血管,LVI可以是LNM的指标。最新的荟萃分析显示,合并OR为5.86(4.60～7.48)[9],另一项显示OR为6.68(4.81～9.27)[10]。高OR值表明LVI与SEC中的LNM之间存在强烈关联。在病理检查中,LVI被视为高风险因素,LVI的发生意味着应考虑补充治疗。

1.5 其他危险因素

神经侵犯在文献中被发现是一个危险因素[17],并且在与肿瘤浸润深度和LVI相比时,它被用于建立准确度最高(82%)的预测模型。神经侵犯或神经周围生长是转移的标志,也是另一个预后指标,一项研究发现,对于pN0M0 ESCC,它比LVI更好地指示预后[18]。肿瘤位置在2项研究中用于建立预测模型。最新的荟萃分析显示下部/上中部肿瘤的汇总OR为1.46(1.17～1.82),而另一项研究显示OR为1.23(0.96～1.59)。在健康情况下,食管中不同区域的淋巴引流不同[19],因此,肿瘤的位置会影响淋巴结站的转移。术前丙氨酸转氨酶/天门冬氨酸转氨酶比率(alanine aminotransferase/aspartic transaminase ratio,LSR)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)是文献中用于建立预测模型的两种血液生化参数[20],其机制有待进一步探究。肿瘤出芽被定义为在活跃侵袭肿瘤前缘的基质中存在孤立的单个癌细胞或少于5个癌细胞的簇[12]。肿瘤出芽的OR为1.602(0.951～2.699)(有/无肿瘤出芽)。CT结果(阳性/阴性)的OR为3.026(1.901～4.818)[21],饮酒史的OR为1.812(1.105～2.971)[21]。酒精摄入被证明是ESCC的致癌因素[3],长期酒精滥用可能会影响食管粘膜的微环境并造成结构损伤。最后,肿瘤的宏观类型(平坦/非平坦)也是LNM的一个风险因素。最新的荟萃分析显示,其汇总OR为3.17(2.33～4.31)[9],而另一项研究显示OR为3.74(2.74～5.09)[10]。宏观肿瘤类型通过视觉观察分为I型(突出型)、II型(平坦型)和III型(凹陷型)。因为突出型和凹陷型的结果和预后相似,之前的研究将宏观类型进一步分类为平坦型(II型)和非平坦型(I型和III型)[22]。有报道称宏观类型与侵入深度和LNM相关[23]。此外,II型肿瘤的LNM率较低[24]。

笔者认为,包括神经侵犯、肿瘤出芽、突出或凹陷特征、过度饮酒等因素均已被研究证实是影响LNM的高危因素,这些因素均提示肿瘤细胞恶性程度高,容易出现侵润性生长,因此,容易出现LNM。对于有这些高危因素的患者也需要在黏膜切除前仔细评估是否有LNM。

2 预测SEC LNM的模型

对于医生和患者来说,准确的诊断和预后信息对于做出最佳治疗相关决策至关重要[25]。基于上述提到的风险因素,已经建立了许多预测模型,以更好地指导临床实践中的外科医生做出决策。根据模型类型和原理,以前的模型可以分为诺模图、评分系统和人工智能辅助模型。

2.1 诺模图

诺模图是复杂数学公式的图形表示[26]。由于其良好的性能和实用性,诺模图在医学研究中被广泛用于预测感兴趣的临床事件。医学诺模图通常使用生物学和临床变量来确定一个统计预后模型,为特定个体生成一个临床事件的概率。每个变量分别列出,并为变量的特定大小分配相应的分数。然后,所有变量的累积分数与结果的比例相匹配[27]。在预测SEC的LNM时,模型主要基于4个参数建立:(1)肿瘤侵入深度;(2)肿瘤分化;(3)肿瘤长度;(4)淋巴血管侵犯。样本量最大的研究由Zhou团队进行[28],诺模图包括四个参数:T1亚分类、肿瘤分化、肿瘤长度和LVI。这个诺模图在训练集和验证集中的AUC(曲线下面积)分别为0.8和0.814。血液生化参数,如LSR和HDL-C,也被用于建立文献中的预测模型[20]。然而,大多数研究都基于回顾性数据,样本相对较小,没有进行有效的外部验证。这些限制阻碍了诺模图的实施。在考虑使用诺模图时,还建议选择具有相同纳入和排除标准的患者。对于浅表ESCC建立的诺模图,食管腺癌患者不适用,反之亦然。

2.2 评分系统

评分系统的原理与诺模图类似。通常通过数学方法筛选预测因子,并根据这些预测因子建立评分系统,每个特征都有一个点数值。然后,累积点数总和决定患者将被分类到哪个组。对于cT1食管腺癌,Lee等[29]使用长度(每厘米+1分)、侵入深度(T1b+2分)、分化(每步退化+3分)和LVI(如存在+6分)建立了一个评分系统(#评分系统1:Lee分数),C指数为0.82。基于国家癌症数据库,Weksler等[30]创建了一个评分系统(#评分系统2:Weksler分数),C指数为0.805,使用分级、长度和血管淋巴侵犯的存在来识别早期食管腺癌有LNM风险的患者。为了比较Lee和Weksler评分系统,Nobel等[31]进行了一项比较研究,得出结论是,两种评分系统都显示出良好的区分能力和预测LNM的准确性,但定义的阈值导致了高假阳性率。然而,基于临床特征的更好的评分系统是需要的,以更好地识别局部疾病的患者。对于cT1 ESCC,Ma等[22]也利用肿瘤长度、侵入深度和LVI等参数来分层评估LNM的风险,AUC为0.869。

2.3 人工智能辅助模型

传统的预测分析长期以来一直支持外科决策,最近,人工智能预测分析,如机器学习(包括深度学习和强化学习)增强了决策的准确性[32]。逻辑回归(logistic regression,LR)模型传统上用于构建SEC LNM的预测模型。目前,逻辑回归模型和人工神经网络是生物医学中最广泛实施的模型[33]。基于733名浅表ESCC患者的临床信息,Chen等[21]建立了人工神经网络(artificial neural network,ANN)模型。该模型确定了以下6个重要预测因子:过去的酒精摄入习惯、肿瘤长度、黏膜下侵犯、组织学等级、淋巴管侵犯和术前CT结果。通过与传统LR模型的比较,ANN模型的准确性(90.72%vs74.49%,P<0.0001)和C指数(91.5%vs86.8%,P<0.001)表现更好。此外,IDI(综合鉴别改进)提高了23.3%(P<0.001)。人工智能在图像识别任务方面也取得了显著进展,并将放射组学带入预测模型的构建[34]。一些研究已经显示出其在预测其他实体肿瘤(如乳头状甲状腺癌[35]和乳腺癌[36])LNM方面的良好性能。然而,尚未进行基于放射组学建立预测模型来预测SEC LNM的研究。未来,合理利用放射图像数据并基于放射组学建立算法将提供一个全新的研究视角。

2.4 基于生物信息学的预测模型

通过不将人群限制在T1期食管癌,利用生物信息学方法的发展和应用可以显著拓宽医学研究,因为大数据分析可以从多组学角度提供前所未有的信息。多组学方法包括基因组学、表观遗传学和代谢组学方法。首先,通过使用基因组学方法, Sonohara等[37]开发了一个包括5个基因(PLAC8、SLC12A8、CSPG4、TFPI、TNFSF10)以及淋巴管侵犯和静脉侵犯的预测模型。结果显示,与单个临床变量相比,该模型在两个队列中的诊断性能显著提高,AUC分别为0.87和0.76。其次,通过使用表观遗传学方法,Roy等[38]使用严格的生物信息学分析开发了一个与LNM相关的10个探针甲基化预测模型(cg01834022, cg20693607, cg22352818, cg24505892, cg13045134, cg25903779, cg21530266 cg04008703, cg04618333和cg08151857)。相应风险分数预测LNM的AUC值在训练和验证队列中分别为0.81和0.88,且LNM与淋巴管侵犯和肿瘤分期相关。第三,通过使用代谢组学方法, Jin等[39]开发了一个预测模型,结合了血清缬氨酸、γ-氨基丁酸和吡咯-2-羧酸。建立的预测模型的ROC曲线(接收者操作特征曲线)AUC在训练集中为0.964,在测试集中为0.91。尽管上述模型是为预测非仅限于T1期食管癌的LNM而建立的,但它们仍然提供了证据和全新的方法,可以进一步提高对SEC LNM的预测精度。

笔者认为,已有的食管癌LNM预测模型的建立原理和选择的预测因子大同小异[40-48],但是否可以广泛应用于临床实践,仍需要大规模前瞻性研究来证实。未来可以通过结合临床病理特征、影像组学技术和人工智能及分子生物学特征,建立更为精准的SEC LNM预测模型以便更好地指导浅表型食管癌的治疗决策。

3 讨 论

对于中晚期食管癌,近年以手术为主的综合治疗取得了比以往更好的治疗效果,其中手术治疗仍然是最重要的根治措施。但是无论是开放手术还是根治手术都需要切除大部分食管和进行消化道重建。因此,食管癌是胸外科疾病中手术创伤大、并发症多和严重影响生活质量的恶性肿瘤。如何才能避免大的创伤和保全食管结构与功能,让食管癌患者活的更长更好,唯有在高发区和高危人群中进行筛查和早诊早治才是最佳的策略和最终的出路。通过筛查发现浅表的食管癌,是否能做内镜下黏膜切除,对肿瘤浸润深度和是否存在LNM风险的评估极为重要。因此,LNM风险的评估是影响SEC治疗决策的一个至关重要的因素。然而,目前大量的淋巴结预测模型依据的数据是术后病理结果,而非内镜黏膜切除前的临床因素、内镜检查和活检病理特征及影像学特征,因此,这些模型的应用和预测效果受到限制。肿瘤侵入深度、肿瘤分化、肿瘤长度和淋巴血管侵犯是SEC LNM的最相关危险因素。基于这些风险因素,已建立了使用统计方法的预测模型,以便在临床环境中实际应用。然而,一些限制因素阻碍了这些预测模型的实施。首先,大多数研究基于回顾性数据,无法避免固有偏见。其次,大多数研究的样本量相对较低。值得注意的是,多变量分析中协变量的纳入应遵循Harrell的指导方针(事件数量应至少是协变量数量的10倍)[27]。第三,同一人群中包含的异质性亚组(例如,腺癌和鳞状细胞癌)可能会降低模型的性能。第四,大多数模型基于病理结果(例如,肿瘤侵入、肿瘤分化和淋巴血管侵犯)。这些参数只能通过病理诊断获得,而病理诊断很可能在治疗后进行。考虑到上述限制,未来可以进行更大样本量的前瞻性研究,以提高预测模型的效能。此外,在筛选变量时,我们应考虑更多术前参数,如病史、体检、实验室检查结果和放射学结果,以便在考虑治疗相关决策之前进行更好的预测。由于分子生物学和人工智能的发展,应建立基于从基因组到蛋白质组分析或结合多组学的生物信息学方法的预测模型,以提高模型预测的准确性。近年来,液体活检在癌症诊断方面取得了巨大成就[40],并在其他实体肿瘤(如T1期结直肠癌[41])的LNM鉴定中表现出良好的预测性能。这些发现表明,液体活检有潜力作为一种新方法预测T1期食管癌的LNM。在个性化医学和精准肿瘤学的时代,我们相信,以生物信息学方法和人工智能辅助模型为基础的预测模型的研究趋势将提高预测SEC LNM的模型性能。因此,它可以更好地指导外科医生在临床实践中做出决策。未来通过人工智能综合上述有关病史(含家属史)、生活习惯、影像学特征、内镜检查特征、分子生物学检测、肿瘤标志物检测多维度的预测模型更能准确预测SEC的LNM可能性,为食管癌的早诊早治提供可靠的治疗决策。