起搏器相关上肢静脉血栓1例及文献回顾

许蔡艳，钱金娥，严佳栋，李柯蓓

作者单位：苏州大学附属张家港医院，a药学部，b心内科，江苏 张家港215600

上肢深静脉血栓（upper extremity deep vein thrombosis，UEDVT）占所有深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的5%，大多数情况下由中心静脉导管、癌症或起搏器导线引起［1］。因UEDVT 有其特殊的风险因素和潜在的病理生理机制，尤其是起搏器植入相关的UEDVT，缺乏随机对照研究，最佳抗凝治疗选择及疗程尚不确定。临床药师通过查阅文献，结合起搏器相关UEDVT的危险因素及循证证据，对其抗凝治疗方案及疗程进行分析探讨并提供药学建议。

1 病例概况

男，78 岁，身高174 cm，体质量71 kg，因“左上肢肿胀伴疼痛5 d”入院。病人1 个月前因“病态窦房结综合征”行双腔永久起搏器植入术，将两根电极导线植入右心房和右心室。此次入院5 d 前病人晨起后开始感左上肢肿胀（图1），伴疼痛，无皮温升高，无胸闷气急，入院当日至门诊查超声示左侧颈内静脉栓塞，左锁骨下静脉、腋静脉、肱静脉、贵要静脉及肘正中静脉血栓形成。入院后完善检查：白细胞（WBC） 6.36×109/L，中性粒细胞 0.597，血红蛋白（HGB）141 g/L，血小板（PLT）150×109/L，C 反应蛋白（CRP）36.4 mg/L，尿酸（URIC）398 μmol/L，肌酐（Scr）116 μmol/L，超敏肌钙蛋白（cTnT）11.06 ng/L，氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）80.95 ng/L，国际标准化比值（INR）1.04，部分活化凝血活酶时间（APTT ）24.4 s，D-二聚体 5.25 mg/L。双侧颈动静脉B 超提示：左侧颈内静脉栓塞，双侧颈内动脉局部内膜-中层增厚约1.2 mm，左侧分叉处后壁扫及2.7 mm×1.6 mm 强回声斑块。胸部CT 示：双侧基底节区、侧脑室旁多发缺血；腔梗灶可能，两肺小结节，两肺散在慢性感染灶或陈旧灶；动脉硬化；扫及右侧肾盂旁囊肿可能，少许肠系膜脂膜炎可能。心脏超声示：升主动脉及主动脉窦部增宽、轻度主动脉瓣反流，左房稍增大伴左室舒张功能减退，左心室射血分数（LVEF）68%。入院诊断：（1）上肢静脉血栓形成，（2）安装心脏起搏器，（3）肾功能不全，（4）颈动脉硬化。

图1 病人左上肢肿胀

2 主要治疗经过

医师予依诺肝素0.4 mL 每12 小时1 次皮下注射，抗凝、非布司他40 mg，每天1次口服，降尿酸、阿托伐他汀20 mg，每天1次口服，调脂治疗。入院第3日停用依诺肝素，临床药师协助医师抗凝方案调整为利伐沙班15 mg 每天2 次口服（随餐）抗凝，3 周后改为利伐沙班20 mg 每天1 次口服（随餐）。抗凝后1个月门诊随访，复查双侧颈动静脉及左上肢血管B超，血栓消失（图2），左侧颈内静脉血流瘀滞（图3），继续服用利伐沙班10 mg 每天2 次口服（随餐）。抗凝3个月门诊随访，左上肢浮肿消退，改为利伐沙班10 mg 每天1 次口服，服用2 个月后停用，整个治疗期间未有复发性血栓及出血事件。

图2 颈动静脉血管超声图:A、B、C为左侧颈内静脉血栓；D、E、F为1个月后复诊结果为左侧颈内静脉血流瘀滞

图3 左上肢血管超声图：A、B为左上肢静脉血栓；C、D为1个月后复诊结果见血管已再通

3 讨论

3.1 病人发生UEDVT 的原因及危险因素UEDVT 分为原发性和继发性，原发性UEDVT 主要包括特发性和Paget-Schroetter综合征，Paget-Schroetter综合征多为青年健康男性，肢体过度进行高举过头的动作导致慢性应力作用及血管内皮损伤，从而导致血栓形成。继发性UEDVT包括由中心静脉导管、癌症、起搏器导线、怀孕、手臂/肩部手术、外伤导致［1-2］。病人自诉起搏器植入术后左肩部制动2 d，后进行小幅活动1 周，1 周之后正常轻体力活动，偶进行慢跑时手臂的摆动。病人上次住院查肿瘤指标正常，无中心静脉置管，综合以上，考虑起搏器相关UEDVT可能性大。

经静脉植入起搏器是临床上一种相对安全的疗法，并发症发生率低。然而目前报道的起搏器植入术后早期静脉栓塞率高达15%～50%，严重血栓并发症的发生率在0.6%～3.5%［3］。尽管起搏器相关的UEDVT 发生率不低，但实际临床不常见，多数病人无症状，并不会行血管B超或有创的静脉造影，所以未发现血栓。临床的症状或体征与影像报告存在差异可能与形成侧支循环补偿闭塞血管有关［4］。UEDVT 可能导致肺栓塞、血栓后综合征和复发性血栓，所以仍应关注并重视该群体血栓风险的预防及治疗。

目前心脏设备植入相关的静脉阻塞的发病机制被认为与电极插入时导致的内皮损伤和层状血流的破坏有关，导致血栓的形成，随后纤维蛋白过度沉积在组织，最终导致静脉狭窄或闭塞。而起搏器植入1 年后发生的静脉血栓，多源于之前血栓造成的狭窄。这些改变通常在植入后的前3个月内发生，在6 个月内发生率逐渐降低［3］。也有小样本的研究报道了静脉栓塞的预测因素［5］，包括多根电极植入、植入前存在临时的导线、既往已植入了起搏器（升级或更换）、双线圈除颤导线的使用、电极感染、使用激素、静脉血栓史、心力衰竭［6］、房颤、全身感染、无抗凝治疗、双室装置［3］等。该病人发生UEDVT 的危险因素为2 根电极导线的植入、无其他抗凝治疗指征未应用抗凝药。目前UEDVT 预防缺乏前瞻性的研究，文献报道对起搏器术后早期应用抗凝或抗血小板药物短期预防结果很不一致，有文献通过小样本的临床研究认为根据血栓风险因素评估，对部分高危病人术后短期药物预防UEDVT是合理的［5］，但也有文献报道1 例因房颤规范应用艾多沙班治疗期间，行起搏器植入术后发现右心房导线上有血栓黏附，而艾多沙班已被证实对静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）有效［7］。病人能否最终从短期药物预防中获益目前尚不清楚，还需前瞻性评估。

3.2 起搏器相关UEDVT 的抗栓治疗选择抗凝是起搏器相关UEDVT的病人的首选治疗，但只有少数UEDVT被纳入抗凝的随机临床研究中，其中起搏器相关的UEDVT更少，在这个特定领域没有进行大型的前瞻性的随机临床研究。RIETE是一个正在进行的针对急性DVT 或肺栓塞病人的国际（西班牙、法国、意大利、以色列、阿根廷）、多中心、前瞻性的登记计划。Cote 等［8］进行一项回顾性队列研究，对截至2015 年8 月的RIETE 数据库进行分析，共纳入37 366 例VTE，其中94%为下肢DVT，3.6%为非导管相关UEDVT，2.5%导管相关UEDVT（91例为起搏器相关UEDVT），结果发现虽然在病人基线中观察到的PE 发生率UEDVT 较下肢DVT 小，但在治疗过程中复发性深静脉血栓、PE或主要出血并发症的发生率相似。所以目前所有的抗凝治疗指南建议对UEDVT 病人采取与下肢DVT 病人相同的初始和长期治疗。

美国胸科医师学会（ACCP）指南建议累及腋窝或更近端静脉的急性UEDVT病人只进行抗凝治疗，而非溶栓。溶栓治疗虽可以改善短期和长期的静脉通畅性，但缺少减少手臂血栓后综合征（PTS）的数据，且价格昂贵、存在出血风险等。对于症状严重、血栓累及锁骨下和腋窝静脉、症状少于14 d、功能状态良好、预期寿命超过1年、出血风险低的高危病人，可以考虑溶栓。《2021 年ESC 急性深静脉血栓形成的诊断和管理》推荐UEDVT的抗凝治疗与下肢DVT 相似，不推荐常规溶栓，只限严重病例。该病人血栓累及锁骨下和腋窝静脉，但考虑病人非严重病例且溶栓存在较大的出血风险，药师和医生一致认为可暂不行溶栓，但应进行充分抗凝治疗。

指南对UEDVT 的抗凝治疗推荐主要来自于下肢DVT 的研究推断，包括抗凝药物的选择推荐，除了普通肝素、低分子肝素、VKAs，目前广泛应用于下肢DVT 中能大幅简化门诊VTE 流程且提高病人依从性的新型口服抗凝药（NOACs）［9］，同样缺乏在UEDVT 病人中进行大型的随机临床研究。Muñoz等［10］研究了截至2006 年9 月RIETE 登记的512 例UEDVT 病人，249 例病人（50%）接受VKA 治疗，244例病人（49%）接受LMWH 治疗，在3 个月的随访期间，11 例病人（2.1%）出现大出血，12 例病人（2.3%）出现复发性VTE，9 例病人（1.8%）出现PE，与Cote等［8］结论相似，可惜未分别列出应用VKA 与LMWH病人的结局。但VKA 在癌症相关血栓中的应用逐渐减少，最新的研究数据表明LMWH、NOACs 优于华法林［11-12］。而在VTE 的治疗中，NOACs 也较LMWH 和华法林优先推荐［13］。NOACs 治疗UEDVT的数据非常稀缺，与起搏器相关的UEDVT尤甚。梅奥诊所报告了134 例急性UEDVT 病人，将阿哌沙班（41 例）/利伐沙班（32 例）与LMWH 和/或华法林（61例）进行比较，阿哌沙班/利伐沙班的复发率（1.0%比0.9%，P=0.97）、大出血（0比2.8%，P=0.09）和临床相关的非大出血（2.0%比3.7%，P=0.44）同样低［14］。有一项正在进行的纳入3 754 例UEDVT 病人的ARM-DVT 试验中，第1 周予口服阿哌沙班10 mg 每天2 次，之后5 mg 每天2 次持续11 周，主要结局为90 d内新发或复发客观证实的症状性静脉血栓形成和静脉血栓相关死亡的发生率［15］。Vedovati 等［16］报道了一项在《国际心脏病学杂志》发表，纳入188 例UEDVT 病人的多中心、前瞻性的临床研究，其中33%的病人有导管或起搏器相关UEDVT，103 例（54.8%）平均5.1 个月后停用NOACs，其中97 例随访至停用后平均29.1 月，VTE 复发率为每100 例病人年3 例，大出血发生率为每100 例病人年0.4 例。85例继续NOACs治疗的病人平均随访了12.2个月，VTE 复发率为每100 例病人年0.9 例，大出血发生率为每100 例病人年1.7 例。上述研究表明NOACs 治疗UEDVT 的复发性VTE 和大出血的年发生率均较低。在一项瑞典登记的纳入55 例UEDVT 病人的回顾性研究［17］，其中1 例为起搏器相关UEDVT，但没有单独描述该例病人应用NOAC种类、疗效及转归，其中46 例（84%）应用利伐沙班，7 例（13%）应用阿哌沙班，2 例（4%）应用达比加群，抗凝治疗3～6 个月，有6例因VTE复发风险高接受了终身抗凝，随访期6 个月内报告了3 例（5%）静脉血栓栓塞复发，2例为停止抗凝后出现的，1 例为治疗期间，均与起搏器导致的DVT 病人无关，报告了1例（2%）鼻出血被分类为临床相关，为利伐沙班导致。另一项纳入30例UEDVT 病人的单中心、前瞻性的临床研究［18］中，有4例起搏器相关UEDVT病人，初始予低分子肝素/依诺肝素（1 mg/kg 每12 小时1 次皮下注射）1～2 d 后改为利伐沙班15 mg 每天2 次口服2 周，之后调整为20 mg 每天1 次口服直至3 个月，所有病人深静脉都再通，随访6 个月，均未出现肺栓塞、UEDVT 复发、上肢PTS 症状及大出血事件。上述目前的研究表明，用NOACs 抗凝治疗起搏器相关UEDVT 的安全性和有效性，且与以前几项评估NOACs 治疗上肢深静脉血栓的研究报告一致，复发性VTE 发生率一般低于3%～4%/年，与下肢DVT相当。

为了进一步指导该例病人合理使用抗凝药，临床药师分别以“ pacemaker AND thrombosis”“起搏器AND 血栓”检索 PubMed、CNKI 数据库，共获得8 篇文献病例报道，3 篇临床研究，其中9 篇报道抗凝治疗均选择肝素、低分子肝素、华法林，2 篇报道应用利伐沙班，具体见表1。

表1 既往有症状的起搏器相关UEDVT病例报道

其中有5 例病人在应用利伐沙班后明确获益，抗凝3～6 个月后均获得较好的临床结局，同时梅奥诊所的报告也支持利伐沙班较华法林大出血风险更低且具有相同的VTE 复发率。该病例非肿瘤病人，首先不考虑每日皮下注射低分子肝素，首选口服给药。而华法林治疗的安全有效性受疾病、食物、药物影响较大且需频繁监测，首次给药需联合胃肠外抗凝，达标时间长短不定。在NOACs 能达到相同的有效性及安全性的情况下，首选稳定性较高且无需频繁监测的NOACs。NOACs 中利伐沙班及阿哌沙班在急性期应予负荷剂量、达比加群及艾多沙班需桥接胃肠外抗凝5～14 d，桥接胃肠外抗凝可能延长不必要的住院时间。目前通过数据库中检索到的临床研究及病例报道中，明确为起搏器相关UEDVT 病人应用的NOACs 仅有利伐沙班。在综合考虑病人意向的情况下，药师建议初始予依诺肝素可改为利伐沙班15 mg 每天2 次口服共3 周，之后调整为20 mg每天1次口服，医师采纳。

3.3 起搏器相关UEDVT 病人抗凝治疗疗程急性血栓事件后抗凝的目的除了完成急性期治疗，更重要的预防VTE 的长期复发，抗凝治疗疗程的决策与优化就极为重要。与中心静脉导管相关的UEDVT 抗凝直至导管拔除不同，对于本例病人移除起搏器不是一个可行的选择，抗凝疗程是一个困难的决策。《2019 年ESC/ERS 急性肺栓塞诊断和管理指南》提出了静脉血栓栓塞症复发风险（3 个月后）的评估，将具有VTE 事件风险＞10 倍的可逆或暂时的因素归类为复发低风险；具有VTE 事件风险≤10倍的可逆或暂时的因素及无风险因素者归类为复发中风险；而将活动性癌症、既往1次或多次静脉血栓栓塞，但无主要暂时性或可逆因素、抗磷脂抗体综合征病人归类为高复发风险。起搏器植入相关UEDVT 发病机制虽然被认为与导线致内皮损伤及层状血流破坏有关，且是一个持续存在的因素，但并不属于高复发风险分类，目前国际指南包括国际血栓与止血协会［27］等、国内指南对高复发风险因素的归类是基本是一致的。与UEDVT相关研究中，癌症病人较非癌症病人具有更高的复发风险和出血风险。综上，可以认为该病人是一个非血栓高复发风险者。根据2016ACCP 指南［28］对抗凝治疗出血风险进行评估，该病人年龄78 岁，同时满足＞65 岁及＞75 岁两个因素，预估大出血风险为高危，抗凝治疗0～3 个月间基线风险为4.8%、增高风险为8.0%、总风险为12.8%，抗凝治疗超过3 个月后基线风险为2.5%、增高风险为4.0%、总风险为6.5%，虽然该体系是基于维生素K拮抗剂抗凝治疗病人的出血风险评估，但仍有参考价值。

根据归纳的既往有症状的起搏器相关UEDVT病例报道，表1中共列出57例，其中4例抗凝疗程＜3个月，12 例疗程为3 个月，20 例疗程为6 个月，1 例20 个月，3 例长期服用，15 例＞3 个月（未明确具体时间），2 例未提及，有3 例最终经皮拔除起搏器/导线，多数病人在3～6个月的抗凝疗程都能获得一个较好的临床结局。ACCP 指南推荐UEDVT 病人抗凝至少3 个月，药师结合指南、既往病例报道、病人是个非血栓高复发风险但有高出血风险者，建议医师进行不少于3 个月的抗凝治疗，可考虑3～6 个月的抗凝疗程，加强门诊的动态随访，医师采纳建议。

3.4 病人用药指导利伐沙班为新型口服抗凝药，告知病人不同剂量时服药方式不同，单次服用15 mg、20 mg 剂量（包括同时服用两片10 mg 规格片剂）应与食物同服，以保证疗效，单次剂量10 mg 时与食物同服与否均可。利伐沙班服用期间发生漏服，应当日立即补服，并在次日按常规服用，不应为了弥补漏服的剂量而在1日之内将剂量加倍。服用利伐沙班虽无须频繁监测国际标准化比值，但仍需定期复查血红蛋白及肝肾功能，建议每4～5 个月监测1 次肾功能。同时需注意治疗期间出现牙龈出血、鼻血、眼结膜出血、皮下淤血、咯血、血尿、血便、腹痛及头痛等情况，应及时就医。平时选用软毛牙刷，日常行动尽量避免外伤及磕碰。病人若需注射COVID-19疫苗，建议当天早上停服1次，每日服用1次时，可在注射疫苗3 h后服用；每日服用2次时，无需补服早上的利伐沙班，下次用药按原方案进行。建议注射后按压针孔2～5 min。强调病人依从性，不可随意增减量或停用，增加血栓或出血风险。

4 小结与体会

起搏器植入术后早期具有较高的静脉栓塞风险，但症状性UEDVT 实际临床并不常见，此类病人缺乏大型前瞻性的随机临床研究，尚无最优抗凝治疗方案推荐，尤其是新型口服抗凝药。临床药师治疗过程中对用药的有效性、安全性进行重点监护，结合病人实际抗凝情况、风险评估及肾功能的变化，充分查阅文献，协助医生选择更恰当的药物、剂量和疗程，保证病人治疗的安全性和有效性。