老年2型糖尿病并发肌少症的相关研究及降糖药物选择

韩永丽，段力丹，习玲

作者单位：1山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030000；

2山西医科大学第一医院老年病科，山西 太原030000

人口老龄化时代到来使得老年综合征成为老年人面临的重大健康问题，肌少症作为老年综合征的一种，正在成为除微血管和大血管疾病之外的第三类糖尿病并发症［1］。肌少症与老年人跌倒、骨折、活动障碍、残疾、感染、代谢紊乱、生活质量降低和死亡率增加相关，与糖尿病多个系统并发症具有独立相关性，严重影响糖尿病的发展和转归［2］。

1 肌少症的概述

骨骼肌年龄相关的退化是一个持续的过程，生命早期肌肉质量保持相对稳定，30 岁以后以每年1%～2%的速度逐渐减少，60 岁以后加速到每年1.5%～3%，75 岁以后进展更快［3］。肌少症最早在1989 年提出，是一种与增龄有关的肌肉量减少、肌肉力量下降和（或）身体功能减退的老年综合征，以骨骼肌质量和功能进行性和全身性丧失为特征［4］。肌少症的患病率因种族/民族而异，不同种族/民族群体之间的骨骼肌质量和与年龄相关的骨骼肌质量下降存在差异，此外社区住宅、疗养院和住院老年人肌少症的发病率也不同［5］。依据2014 年亚洲肌少症工作组（AWGS）的诊断标准对亚洲国家进行流行病学研究发现，肌少症的患病率在5.5%～25.7%之间，其中男性为5.1%～21.0%，女性为4.1%～16.3%［6］。2 型糖尿病（T2DM）病人由于胰岛素抵抗、体内代谢改变、营养摄入不足、降糖药物使用等原因，已经成为肌少症的高危人群。老年糖尿病病人与血糖正常人相比，腿部肌肉量、肌力和肌肉功能加速下降，发生肌少症的风险可升高2～3 倍［7］。2021年发表的一项荟萃分析汇总结果显示T2DM病人肌少症的合并患病率为18%［8］。

2 糖尿病并发肌少症的发病机制

肌少症是环境和遗传因素共同作用的疾病，除与增龄相关骨骼肌退化相关外，还涉及营养不良、运动减少、神经-肌肉功能减弱、增龄相关激素变化（睾酮、雌激素）、促炎症反应细胞因子增高、肌细胞凋亡等方面［6，9］。而糖尿病病人由于晚期糖基化终末产物堆积、脂质累积、胰岛素缺乏和（或）胰岛素抵抗、氧化应激、线粒体损伤等因素，可能会进一步加重对肌肉的不良影响。

晚期糖基化终产物的水平可部分反映病人的长期血糖状况，糖尿病病人血糖代谢异常，经糖基化作用形成的糖基化终末产物水平升高，沉积在多种组织中导致其老化、功能衰退，其主要通过其受体介导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（Akt）信号途径下调导致肌肉质量下降［10］，使得老年人握力下降、步行速度减缓和中重度残疾。脂肪在合成分解代谢过程中会分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6 和脂联素等，这些细胞因子能够加快肌肉分解代谢，导致肌肉质量及力量减退［11］。胰岛素在肌肉蛋白质合成环节中发挥促进合成，抑制分解的作用，胰岛素缺乏会造成蛋白质合成及分解失衡，而胰岛素抵抗会增加泛素-蛋白酶体途径的活化，引起蛋白质合成降低、分解增加，最终导致负氮平衡［12］。高血糖导致的慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等会造成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成障碍，并产生大量活性氧，影响肌肉内蛋白的合成与分解，同时通过涉及Akt 或转录因子forkhead boxO的途径导致肌肉消瘦［13］。

3 糖尿病并发肌少症的危险因素

AWGS 2019 指出年龄增加是肌少症最重要的风险因素，除此以外，家庭状况、生活方式、运动缺乏、营养不良、牙齿状况以及疾病（骨质疏松、代谢性疾病等）也与肌少症独立相关［6］。目前关于糖尿病并发肌少症的危险因素研究表明，血糖控制不佳、糖尿病病程延长、糖尿病其他系统并发症出现等均可作为糖尿病并发肌少症的预测因素。

一项研究通过自我监测血糖进行评估，关注血糖波动、餐后高血糖和低血糖频率对肌少症的影响，在调整了糖化血红蛋白（HbA1c）水平和其他相关因素之后，证实血糖波动与肌少症独立相关，血糖波动可导致低肌肉量、低握力和慢步行速度［14］。糖尿病持续时间也是肌少症发生的危险因素，病程短的T2DM 病人骨骼肌肉量多于病程长的病人，糖尿病持续时间越长对骨骼肌产生的影响越明显［15］。糖尿病多系统并发症的出现会导致组织器官功能障碍，同时也会对骨骼肌产生不利影响。糖尿病肾病病人丢失大量尿蛋白，机体处于负氮平衡状态［16］，周围神经病变引起神经传导速度减慢、神经传导障碍，使得肌肉处于去负荷或活动受限状态，最终导致糖尿病性肌萎缩的发生［17］，而糖尿病周围血管疾病通过诱导肌肉缺血导致肌肉力量和质量降低［18］。

4 糖尿病并发肌少症的预防与治疗

老年糖尿病病人并发肌少症可能会导致跌倒、骨折、长期卧床等不良后果，但是目前药物治疗研究有限。早期预防、及时干预、选择合适的降糖药物等对于防止其进一步发生发展具有重要意义。

4.1 运动管理运动管理在预防糖尿病相关性肌少症的发生中占重要地位。首先，运动能够增加胰岛素敏感性，有助于血糖控制和减少脂肪堆积。其次，适当的体育锻炼可以导致肌肉中的肌节增加，诱导肌肉生长的结构改进，延缓肌肉的丢失，有助于维持其生理功能［19］。一项随机对照荟萃分析表明，相对于不运动，运动对患有肌少症的老年人身体表现出积极而重要的影响，适当的运动干预可提高病人的通常步行速度［MD=0.09，95%CI：（0.02，0.17）比MID=0.10］，增加握力［MD=1.98，95%CI：（1.18，2.78）比MID=5.0］，减少起立-行走计时测试（TUG）所需时间［MD=-1.36，95%CI：（-2.19，-0.53）比MID=2.10］［20］。因此，中华医学会老年医学分会建议老年人在基础疾病控制稳定的情况下进行个性化的联合运动方式改善躯体功能，如抗阻力训练、有氧运动、拉伸及平衡运动等［4］。

4.2 营养补充营养不良严重影响蛋白质合成，蛋白质周转失衡通过多种代谢途径造成肌肉损伤，其中TOR 途径和IGF-1-Akt-FoxO 途径最具特征性［21］。而糖尿病病人由于饮食不合理、过度控制血糖等原因，往往会存在营养不良。

中华医学会老年医学分会推荐老年肌少症病人每日摄入1.2～1.5 g/kg 蛋白质，并且适当补充富含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的优质蛋白［4］。n-3 多不饱和脂肪酸能刺激肌肉中蛋白质合成，减少体力活动期间的需氧量，整体改善神经肌肉功能［22］，因此肌少症病人应该注意鱼油的补充。抗氧化维生素（A、C、E 和类胡萝卜素）通过诱导胶原蛋白合成、调节抗炎活性来修饰骨骼肌，其中维生素C水平是反应肌肉强度和物理性能的一个重要指标［23］。维生素D 可以通过降低氧化应激、减少胰岛β细胞凋亡、促进胰岛素合成和分泌、改善胰岛素抵抗等多种途径延缓和改善糖尿病［24］，也可通过增加肌肉内蛋白质的合成、促进肌质网内钙的吸收来调节肌肉细胞的大小，改善骨骼肌质量［25］，因此适量补充维生素D对糖尿病并发肌少症大有裨益。还有研究表明硒和镁的补充剂与老年人的身体活动、肌肉表现和骨骼健康具有潜在的联系［26］。

合理均衡地分配各种营养物质，保证足够蛋白质的摄入和适当营养素补充，对于维持骨骼肌健康状态、预防和延缓肌少症发生发展非常有益。

4.3 降糖药物的选择糖尿病病人降糖药物的选择除了需要考虑生化指标、身体质量指数（BMI）、胰岛素分泌水平、血糖升高特点、合并症、糖尿病并发症等以外，还需要关注降糖药物与肌少症发生率的关系。

4.3.1二甲双胍 二甲双胍通过激活AMPK信号系统发挥抑制肝糖原输出、增加葡萄糖摄取利用、改善胰岛素敏感性等代谢调节作用。动物实验研究表明二甲双胍可通过AMPK-FoxO3a-HDAC6轴诱导骨骼肌细胞中的肌肉生长抑制素表达，从而损害肌肉功能［27］，也可以剂量依赖性方式损害糖尿病大鼠体内和离体肌肉的氧化能力，具有潜在的诱导肌肉萎缩能力［28］。但多项临床观察性研究表明二甲双胍为肌少症的保护性因素［8，29］。为剔除糖尿病本身对于肌少症的影响，一项针对血糖正常老年个体进行的二甲双胍临床试验数据显示，该药物可显著改善老年人的平均行走时间以及平均步态速度［30］。因此，二甲双胍对于骨骼肌的影响尚不明确。二甲双胍作为降糖治疗的基石，还具有改善血脂，降低血小板聚集性，增加纤溶系统活性，抑制动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长等多种生理作用，且服用二甲双胍引起的体质量减轻多与摄食减少相关，具有剂量依赖性，多是通过减少身体脂肪来实现的，因此高龄不是二甲双胍使用的禁忌。

4.3.2钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（SGLT-2i）SGLT-2i 通过抑制近段肾小管管腔细胞膜上的SGLT-2，减少葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄来降低血糖。2016年日本的一项研究表明老年T2DM受试者在接受SGLT-2i治疗4周以后，双手握力均增加，该实验推定SGLT-2i 对握力的有益作用包括减少慢性炎症、改善脂肪因子平衡、改善线粒体功能、减弱蛋白质氧化和泛素化损伤、减少间质水肿以及改善微循环和周围神经功能等［31］。在一项动物实验中发现使用鲁格列净治疗的糖尿病大鼠比目鱼肌横截面积明显大于未使用鲁格列净治疗的糖尿病大鼠［32］。为剔除老年人本身身体机能下降对于骨骼肌的影响，一项针对20～65 岁糖尿病病人的临床试验表明，接受鲁格列净治疗52 周以后，受试者BMI、腹围、总脂肪量及四肢骨骼肌质量指数（SMI）较入院时下降［33］。因此尚不清楚SGLT-2i 对于骨骼肌的作用，缺乏更多前瞻性或实验性的数据。SGLT-2i 除具有降糖作用，还具有降低血压、降低尿酸水平、减少尿蛋白排泄、降低三酰甘油、改善心衰、降低心血管复合终点等多项生理作用，可用于合并心功能衰竭和（或）慢性肾脏病的T2DM病人。

4.3.3促胰岛素分泌剂 磺脲类及格列奈类药物这两大类促胰岛素分泌剂通过封闭β 细胞膜中ATP敏感的钾离子通道（KATP），促进Ca2+内流，刺激含有胰岛素的颗粒释放，从而增加胰岛素分泌。早期动物实验研究表明治疗浓度的磺脲类和高剂量的格列奈类药物可诱导表达重组KATP 通道亚单位的细胞凋亡，其中包括胰岛β细胞、肌肉细胞［34］。之后的研究证实磺脲类及格列奈类药物会增加肌肉萎缩的风险，这主要与促胰岛素分泌剂导致的低血糖发生率增高相关。低血糖期间内质网中发生未折叠蛋白反应（UPR），激活caspase-12 参与诱导的凋亡性神经元死亡过程，使得肌肉处于去神经状态，加快其衰减速度［35］。低血糖、体质量增加、心血管副作用等不良反应限制了这类药物的应用，依据目前的研究证据，需要更加慎重考虑这类药物在老年人群中的应用。

4.3.4α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI） AGI 通过抑制淀粉、糊精和双糖吸收所需的α-葡萄糖苷酶来延缓其吸收，从而降低餐后血糖。一项回顾性横断面研究表明阿卡波糖治疗与肌肉质量和力量下降有关，且这种联系独立于年龄、性别、BMI、HbA1c 等多种其他因素，同时发现使用阿卡波糖治疗的病人其血脂、体质量、白蛋白和血红蛋白等指标较低，考虑其肌肉质量和功能的降低与药物导致的身体能量损失相关［36］。目前关于AGI 对骨骼肌影响的研究较少，两者关系还需进一步完善实验性研究来明确。

4.3.5胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（TZDs，格列酮类）主要通过激活PPARγ 增加骨骼肌、脂肪组织等靶组织对胰岛素的敏感性而降低血糖。一项针对代谢综合征病人进行的临床试验表明TZDs 可增强骨骼肌对脂肪酸的氧化和处理能力，降低肌细胞脂质含量，从而改善骨骼肌能量代谢及全身有氧能力，但是并未观察到瘦体质量、小腿横截面积的明显变化［37］。多中心纵向队列研究表明患有IFG 和糖尿病会加速骨骼肌损失，减慢步行速度，降低握力，但使用胰岛素增敏剂治疗的老年男性病人较未经治疗或未经胰岛素增敏剂治疗的老年男性T2DM 病人而言，总瘦体质量及四肢瘦体质量损伤百分比较小［38］，使用胰岛素增敏剂治疗的老年女性病人较未经治疗或未经胰岛素增敏剂治疗的老年女性T2DM病人而言，步行速度的下降幅度较小［39］。目前关于TZDs对于骨骼肌影响的研究结论相互矛盾，尚不确定两者之间的关系。

4.3.6肠促胰素 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-Ⅳi）和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）通过提高内源性GLP-1 水平、直接作用于GLP-1 受体发挥降低血糖、抑制食欲、延缓胃排空、改善内皮细胞功能等多种效应。动物研究表明DPP-Ⅳi可改善心肌梗死小鼠骨骼肌中线粒体的生物合成能力，从而增加活动耐受力［40］。一项前瞻性研究将T2DM 受试者进行倾向得分匹配分析，随访1 年发现使用DPPⅣi 降糖治疗的病人骨骼肌肉量变化显著高于没有使用DPPⅣi 治疗的病人［0.05±0.06）kg 比（-0.10±0.04）kg，P=0.046］，表明DPPⅣi 具有预防T2DM 病人随年龄增长而出现肌肉衰减的潜力［41］。DPP-Ⅳ可溶性形式具有诱导应激、增加炎症因子表达和分泌的作用［42］，接受DPP-Ⅳi 降糖治疗至少24 个月的老年糖尿病病人表现出较低水平的炎症参数以及更好的肌肉质量参数［43］，从而判断DPP-Ⅳi 可通过减少炎症反应起到肌肉保护作用。目前仍需要进一步的实验研究来解释DPP-Ⅳi对肌肉组织作用的机制。

GLP-1 RAs 激活GLP-1 受体介导的信号通路，除了可以促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以外，还可增强肌源性因子的作用来改善肌肉萎缩，同时具有改善胰岛素抵抗、促进脂肪分解的作用［44］。GLP-1受体激动剂通过直接作用于下丘脑而有效抑制食欲，具有显著的降低体质量作用。适当的减轻体质量对于肌肉骨骼有益，但大幅度体质量减轻后肌肉质量的急剧下降会降低肌肉力量，从而降低身体机能。一项针对肥胖男性进行的饮食减重计划发现，饮食限制12 周后参与者减少了10.5%的体质量和6.1%的下肢肌肉质量，但经过体质量标准化的下肢肌肉力量和握力并没有明显变化［45］。对仅用饮食治疗的超重或肥胖T2DM 病人使用利拉鲁肽治疗24 周，发现其脂肪指数（FI）、内脏脂肪体积（VFV）显著降低，但SMI 未见明显变化，且SMI/FI比率显著增加［46］。针对≥65 岁超重或肥胖的老年人开展的为期24 周的利拉鲁肽治疗发现受试者SMI较前增加，接受治疗的病人未出现肌少症［47］。基于此，只能判定GLP-1 RAs 对于糖尿病病人的肌肉功能未见明显负性影响，需要进一步扩大样本量，开展主要针对老年糖尿病病人的临床研究。

4.3.7胰岛素 胰岛素是一种合成代谢激素，皮下注射后作用于骨骼肌和脂肪组织，理论上可刺激蛋白质合成，有利于骨骼肌代谢。一项关于调查胰岛素在调节人类骨骼肌蛋白质合成和分解中的作用的荟萃分析表明，在氨基酸水平升高的情况下，胰岛素在骨骼肌蛋白合成（MPS）中发挥了允许作用［95%CI：（4.07，22.81），P＜0.01］，并且可以在独立于氨基酸可用性的情况下发挥减少骨骼肌蛋白分解（MPB）作用［95%CI：（-19.74，-11.18），P＜0.001］［48］。2020 年基于人群的KORA-Age 队列研究对118 例T2DM病人进行了为期3年的随访，观察到男性中接受胰岛素治疗的参与者SMI 增加0.2 kg/m2，仅接受口服降糖药物治疗的参与者SMI 减少0.3 kg/m2，两组TUG 变化差异无统计学意义，在女性中未观察到上述变化，两组比较差异无统计学意义［49］。该研究胰岛素治疗被定义为仅使用胰岛素或胰岛素加其他降糖药物治疗，研究数据受多种因素影响。2021年日本的一项MUSCLES-DM 研究证实使用胰岛素与骨骼肌质量或步态速度的增加显著相关［50］。因此判断胰岛素对骨骼肌存在着正性或中性作用。

综上所述，DPP-Ⅳi 及胰岛素对骨骼肌存在正性或中性的影响，二甲双胍、AGI、SGLT-2i、TZDs 及GLP-1 RAs 对于骨骼肌的作用尚不明确，而磺脲类和格列奈类药物会增加肌肉萎缩的风险。考虑到不同病人的个体化降糖方案，建议对长期使用降糖药物的病人进行用药前的肌肉评估和用药后的肌肉锻炼，并且对老年病人来说，尽量避免使用确定对骨骼肌有损害作用的降糖药物。

5 总结

糖尿病和肌少症之间存在着相互作用。一方面，骨骼肌作为胰岛素作用的主要靶器官之一，约占全身胰岛素刺激相关葡萄糖摄取量的75%［51］，当骨骼肌发生数量或质量衰减时，可加速糖尿病进展。另一方面，糖尿病晚期糖基化终末产物堆积、脂质累积、泛素-蛋白酶体系统活化、氧化应激、线粒体损伤等会对骨骼肌质量和功能产生负面影响。

糖尿病并发肌少症使得老年糖尿病病人的生活质量进一步下降，多器官并发症的发生率明显增加，严重威胁老年人健康。尽早识别疾病，并且在疾病发生发展过程中及时给予干预措施，对于预后非常有益。目前关于降糖药物对骨骼肌的影响仍处于探索阶段，降糖药物更换、用药不规律、随访缺失等因素增加了研究难度。深入开展糖尿病相关性肌少症的系统研究，明确致病途径，综合多种因素制订合理、个性化的降糖方案，从而提高老年糖尿病病人的生活质量和延缓身体机能的衰退。