老年非小细胞癌病人术后“教科书式结局”的影响因素及预后价值分析

底盼盼，李歆，刘丽洁，张琳，魏学燕

作者单位：石家庄市妇幼保健院护理部，河北 石家庄050000

目前，肺癌仍然是全球范围内发病率与死亡率最高的癌症，每年拥有将近1 800 000 例的死亡病例［1-2］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总数的85%［3］。根治性切除手术是临床Ⅰ～Ⅱ期NSCLC 病人最重要的治疗手段之一［4］，并且手术过程的整体医疗质量对于病人的长短期结局而言有着巨大的影响［5］。外科手术的“教科书式结局”（textbook outcome，TO）是近年来兴起的一个用于评价手术效果的复合指标，目前已广泛用于胃［6-7］、肠［8-9］、肝脏［10-11］和肺［12-14］手术中。TO 代表的是一种理想的手术短期结局，病人只有满足TO的所有条件，才能被认作是达成TO。尽管TO 的临床价值已在NSCLC 病人中得到广泛证实［12-14］，但由于年龄本身是影响TO 的最重要因素之一，TO 对于老年病人的价值尚不明晰。本研究旨在分析老年NSCLC 病人行根治性手术后达成TO 的独立影响因素，并探讨TO对病人预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2012 年1 月至2017 年12 月石家庄市妇幼保健院接受手术的老年NSCLC病人的临床资料。纳入标准：①年龄≥60 岁。②行肺癌根治术，包括肺叶切除术或肺段切除术。③术前临床诊断为Ⅰ～Ⅱ期NSCLC。④临床资料与随访信息完整。排除标准：①术前接受抗肿瘤治疗。②术前合并严重脏器功能不全。③术前或术中发现肿瘤远处转移。④行姑息性手术者。最终纳入555例病人，其中男性365 例，女性190 例，年龄（67±4）岁，年龄范围（60～76）岁。根据TO 达成与否，分为TO 组（372 例）与非TO 组（183 例）。病人或其近亲属签署了知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 观察指标与研究终点（1）观察指标：收集所有病人的人口学及临床病理资料。收集病人术前1周内的肺功能指标，包括第1 秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）与一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%）。根据合并症指数（charlson comorbidity index，CCI）［15］评估病人的合并症情况。根据美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists，ASA）分级标准评估病人的围手术期风险。根据第8 版美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）癌症分期系统［16］进行术前临床分期。根据Clavien-Dindo 分类标准［17］评估术后并发症的严重程度。

（2）研究终点：当满足以下所有条件时，病人被认为是达成TO［13-14］：肿瘤切缘阴性；淋巴结清扫规范（≥10 枚）［18］；未发生术后30 d 内或住院期间死亡；无非计划转入重症监护病房（ICU）或再手术；未发生主要并发症（Clavien-Dindo分类≥Ⅱ级）；无住院时间延长（≥14 d）；无出院后30 d 内非计划再入院；无围术期（术中或术后）输血。

1.3 随访计划通过电话或门诊的方式进行术后随访。术后2 年内每3 个月随访1 次，术后3～5 年每6 个月随访1 次，术后5 年以后每年随访1 次。随访时间截至2022 年6 月20 日。生存时间定义为手术时间开始到死亡或末次随访时间的间隔。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0 软件与R 软件（4.1.3 版本）进行统计学分析。分类资料以例（%）表示，其中等级分类资料采用两独立样本Mann-WhitneyU秩和检验比较组间差异，无序分类资料采用χ2检验。符合服从正态分布的定量资料采用xˉ ±s表示，应用独立样本t检验比较组间差异。采用单因素logistic 回归模型筛选影响TO 达成的临床因素，P＜0.05 的因素纳入多因素分析，并应用基于Wald 标准的向后逐步回归法，纳入标准为0.05，剔除标准为0.1，最终确定影响TO 达成的独立预测因素，并据此绘制列线图预测模型。绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）评估模型的预测效能。应用一致性曲线评估模型的预测一致性，并采用Hosmer-Lemeshow 检验评估一致性曲线的拟合优度。当Hosmer-LemeshowP＞0.05时代表预测概率与实际概率的一致性良好。应用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank 检验，并采用Landmark 分析方法［19］减小永恒时间偏倚。采用Cox 回归模型并基于Wald 标准的向后逐步回归法分析影响术后生存的独立预后因素。P＜0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TO 达成情况555 例NSCLC 病人中，372 例（67.0%）成功达成TO。在未达成TO的病例中，发生术后30 d 内或住院期间死亡的3 例（1.6%），非计划转入ICU 的15 例（8.2%），非计划再手术3 例（2.2%），长时间漏气（≥5 d）19 例（10.4%），发生术后并发症91 例（49.7%），围术期输血26 例（14.2%），淋巴结清扫不规范58 例（31.7%），切缘阳性5 例（2.7%），住院时间≥14 d 36 例（19.7%），出院后30 天内非计划再入院10例（5.5%）。

与未达成TO 的病人相比，达成TO 者的年龄较小、多为女性、吸烟者较少、共病指数较小、术前FEV1%与DLCO%较高、多接受胸腔镜手术并且肿瘤多为腺癌（均P＜0.05），其余因素在两组间均差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 TO与NSCLC病人临床病理特征间的联系

2.2 影响达成TO的临床因素各因素赋值情况详见表2。单因素分析结果表明，年龄、性别、吸烟情况、共病指数、术前FEV1%与DLCO%、手术方式、病理类型与TO 的达成密切相关（P＜0.05）。见表3。将上述因素纳入多因素logistic 回归模型，并基于向后逐步回归法依次剔除了FEV1%、吸烟、年龄与病理类型（P＞0.05）。结果表明，性别、共病指数、术前DLCO%与手术方式是TO 达成的独立影响因素（P＜0.05）。见表4。

表2 影响达成“教科书式结局”（TO）的临床因素赋值情况

表3 影响NSCLC病人达成“教科书式结局”的单因素分析

表4 影响NSCLC病人达成“教科书式结局”的多因素分析

2.3 预测TO达成的列线图模型构建与评价基于性别、共病指数、术前DLCO%与手术方式4 个临床因素，研究构建了预测TO 达成的列线图模型。见图1。模型中，病人分值越高代表其达成TO 的概率越高。列线图模型预测TO 达成的AUC 为0.74［95%CI：（0.70，0.78）］，表明该模型具有一定的预测效能。一致性曲线显示，该模型的预测概率与实际发生率间具有良好的一致性（Hosmer-LemeshowP=0.287）。见图2，3。

图1 预测NSCLC病人达成“教科书式结局”的列线图模型

图2 列线图模型预测NSCLC病人达成“教科书式结局”列线图模型的ROC曲线

图3 列线图模型预测NSCLC病人达成“教科书式结局”列线图模型的一致性曲线

2.4 TO 达成的预后价值分析Kaplan-Meier 生存曲线分析及Landmark 分析显示，达成TO 的病人其术后生存显著优于未达成TO 的病人（log-rankP＜0.05），见图4。Cox回归模型结果显示，TO的达成是影响病人术后生存的独立保护因素［OR=0.60，95%CI：（0.42，0.87），P=0.007］，见表5。亚组分析表明，在不同亚组人群中TO 的达成均与更好的预后密切相关，见图5。

图4 TO达成影响NSCLC病人术后生存的Kaplan-Meier生存曲线（A）与Landmark分析（B）

图5 教科书式结局达成影响非小细胞肺癌术后生存的亚组分析

表5 影响非小细胞肺癌病人术后生存的Cox回归模型

3 讨论

随着医疗水平的提高与新技术的发展，肺癌的综合治疗手段已经在过去的几十年间发生了巨大的进步［20-21］，但规范、高质量的手术仍然是影响老年NSCLC 病人近远期预后的重要因素［22］。除了对手术本身的要求外，使每一位病人在术后达到“完美康复”同样是手术的一大最终目标。TO作为一种由诸多术后结局指标相结合的复合性指标，相比单一指标能够更好地评价手术的整体质量［23］，目前已在肿瘤外科领域受到广泛关注［6-9］。

本研究中，372例（67.0%）老年NSCLC病人成功达成TO，其中最容易达成的是未发生术后30 d内或住院期间死亡（n=3，99.5%）以及无非计划再手术（n=3，99.5%），而最难达成的是未发生主要并发症（n=91，83.6%）。手术并发症的发生将导致一系列不良后果，包括住院时间的延长、治疗费用的增加以及生活质量的下降［24-25］。另外，淋巴结清扫不规范（n=58，89.5%）是影响TO 达成的另一大重要原因。不规范的淋巴结清扫不仅无法为病人进行准确的淋巴结分期，从而指导合适的术后治疗，并且在一定程度上将会使预后变差［18］，因此这项因素成为了TO的重要组成部分。

本研究的多因素分析显示，性别、共病指数、术前DLCO%与手术方式是TO 达成的独立影响因素。这一发现与既往研究［13-14］相似。梁锌等［26］的研究显示，男性、术前合并症多以及行开胸手术的病人易发生严重并发症，从而影响TO 的达成。Motono等［27］的研究同样显示，性别、术前肺功能指标以及手术入路与术后并发症的发生密切相关。性别、共病指数与术前DLCO%反映的是病人的术前状态，是无法改变的因素，只有手术方式可以为临床医生选择。与传统的开放手术相比，胸腔镜手术具有创伤小、疼痛轻、炎症免疫反应轻、术后恢复快、并发症少等优点［28-30］，有利于病人达成TO。因此，笔者认为：基于研究所建立的列线图模型，不容易达成TO 的病人在保证安全的前提下应尽可能地选择胸腔镜手术，同时术者应注重术前全面评估、术中精准操作并加强围术期管理，从而减少术中出血，避免术后并发症的发生，缩短住院时间，争取达成TO。

本研究采用Cox 回归模型分析发现，TO 是影响老年NSCLC 病人术后生存的独立预后因素。类似地，Yu等［14］的研究同样表明，达成TO 的病人具有显著更优的总体生存。这一发现不难解释，因为构成TO 的大部分因素——包括切缘、淋巴结清扫质量、围术期输血、围术期死亡等均与病人的肿瘤结局密切相关［31-34］。另外，为了探讨TO 对远期生存的影响，本研究采取了Landmark 分析，排除了术后3 个月内死亡的病人；尽管如此，TO 仍然表现出显著的预后价值，证明了这一指标达成与否对于病人的生存而言具有重要的影响。因此，笔者认为：对于老年NSCLC 病人，临床医师应采取相关措施以尽可能使其达成TO，从而改善其生存结局。

综上所述，年龄、性别、术前DLCO%和手术方式是影响老年NSCLC 病人达成TO 的独立预测因素。结合以上4个指标所构建的列线图模型具有一定的预测效能与较好的一致性，对于评分较低、不容易达成TO 的这部分病人，应努力提高手术质量、加强围术期管理，从而避免其发生术后不良事件，并最终延长其生存期。