术前血清胆碱酯酶联合白蛋白评分对胃癌根治术后病人预后的预测价值

韩兰顺，张浩，戈宏焱

作者单位：1内蒙古民族大学，a临床医学院，b医学院，内蒙古自治区 通辽 028000；

2烟台市莱阳中心医院，a肿瘤内科，b急诊科，山东 烟台265200

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，其具有高发病率、低早期诊断率、高病死率等特点［1］，是严重危害全人类，特别是中老年人健康的疾病。手术治疗是目前为止唯一可能根除胃癌的手段，术后的TNM 分期被公认为评估预后及指导治疗的重要工具，然而，单纯的TNM 分期并不能准确预测病人的预后，迫切需要寻找新的预后标志物以协同提高预测效能［2-3］。目前，国内外多项研究报道了术前炎性标志物与胃癌术后病人预后的相关性［4-6］。血清胆碱酯酶（ChE）由肝脏合成并分泌，其活性变化与炎症和营养状态以及肿瘤的发生、发展密切相关［7-9］，多项研究也证实ChE 与结直肠癌、头颈部癌、胰腺癌、肺癌等预后相关［10-13］，另有研究报道了ChE联合白蛋白（Alb）有助于预测结直肠癌病人预后［14］，然而关于ChE-Alb 与胃癌术后病人预后相关性的报道较少，因此本研究主要探讨了ChE-Alb 评分对胃癌根治术后病人预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012 年12 月至2019 年6 月在烟台市莱阳中心医院进行根治性手术治疗的360例胃癌病人，所有病人在手术前1 周内都接受血液学检测，包括血常规及血生化全项检查，统计ChE、白蛋白及外周血中性粒细胞、淋巴细胞计数、血小板等术前血生物学指标水平。病人或其近亲属知情同意。本研究通过烟台市莱阳中心医院伦理委员会批准［批号：烟台市莱阳中心医院（伦审）2022（研）第011号-01］。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1纳入标准（1）均经术后病理证实为胃恶性肿瘤；（2）接受胃癌根治性手术治疗且术后病理分期pT2NanyM0 的病人均行D2 淋巴结清扫术，R0 切除；（3）有明确的术后病理分期，根据国际抗癌联盟（UICC）发布的恶性肿瘤TNM 分期第8 版进行分期［15］；（4）在治疗前均接受常规血液学检查，包括血常规、生化全项等，术前没有进行其他的治疗，包括新辅助化疗、放疗；（5）术后病理分期Ⅱ期及以上病人采用了以氟尿嘧啶为主的联合化疗，不能耐受化疗的采用单药口服替吉奥或卡培他滨治疗；（6）所有病人临床病理和随访资料完整。

1.2.2排除标准（1）合并有其他原发恶性肿瘤；（2）相关临床病理资料及血液学检查不全者；（3）因非肿瘤原因死亡或者失访者；（4）术前合并有可能影响外周血细胞计数或ChE、白蛋白的其他疾病，如血液系统疾病、急慢性肝损伤、肝硬化、高脂血症、糖尿病、甲状腺功能亢进症等。

1.3 随访通过电话随访（必要时入户随访）准确记录胃癌病人术后的生存状况，随访截止时间为2022 年12 月。本研究中的病人术后总生存期（OS）定义为自手术之日起至病人死亡或随访截止时间。

1.4 统计学方法利用SPSS 25.0 版软件对相关数据进行统计学分析。应用ROC 曲线计算相关观察指标最佳临界值，按截断值进行分组。计量资料首先进行正态性检验及方差齐性检验，若符合正态分布及方差齐性，用±s表示，进行方差分析，否则用中位数（第25、第75百分位数）［M（P25，P75）］表示，进行Kruskal-WallisH检验；计数资料用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法计算生存率及绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验，通过Cox比例风险回归模型进行胃癌根治术后病人预后的单因素和多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各观察指标最佳截断值的确定及ChE-Alb 评分分组通过受试者操作特征（ROC）曲线确定各观察指标的最佳截断值：ChE，7 200 U/L；白蛋白，40 g/L；PNI，50；NLR，2.75；PLR，150；SII，602.5。在预测生存方面的结果显示ChE 联合白蛋白优于其他观察指标，两者联合的AUC 值为0.65（0.60，0.71），联合诊断的灵敏度为0.66，特异度为0.60，其与其他观察指标之间的ROC 曲线比较差异有统计学意义，表明ChE 联合白蛋白作为胃癌根治术后病人的预后指标可能更优于其他的观察指标。见表1，2。

表1 与胃癌根治术后病人预后相关的各观察指标的最佳截断值

表2 ChE-Alb与其他观察指标预测胃癌根治术后病人总生存的受试者操作特征曲线对比

根据ChE 与白蛋白最佳截断值对病人进行分组，0 分：ChE＞7 200 U/L 且白蛋白＞40 g/L，1 分：ChE≤7 200 U/L/白蛋白＞40 g/L 或者ChE＞7 200 U/L/白蛋白≤40 g/L，2分：ChE≤7 200 U/L且白蛋白≤40 g/L。

2.2 术前ChE-Alb 不同分组间病人临床病理特征的关系术前ChE-Alb 分组与病人年龄、肿瘤长径，手术方式、肿瘤浸润深度、淋巴结转移及术后pTNM分期有关，而与性别、肿瘤位置、分化程度、神经侵犯、脉管内癌栓等无关，见表3。

表3 360例胃癌根治术病人术前胆碱酯酶（ChE）联合白蛋白（Alb）评分与临床病理特征的关系

2.3 术前ChE 和白蛋白与病人预后的关系生存分析结果显示，低ChE 组病人的总生存（OS）率和中位生存时间显著低于高ChE 组病人（46.3% 比70.2%，70.9 个月比92.7 个月，P＜0.01）；低白蛋白组病人的总生存（OS）率和中位生存时间亦显著低于高白蛋白组病人（42.2%比62.7%，65.7 个月比88.6个月，P＜0.01）；不同ChE-Alb 评分分组的病人之间的OS 率差异有统计学意义（ChE-Alb 评分0、1、2 分分别对应生存率70.4%，56.3%，30.8%），0、1、2 分分组病人的中位生存期分别为93.3 个月、81.5 个月、62.3个月，各组之间差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.4 影响Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治术病人预后的危险因素分析单因素分析结果显示，年龄、手术方式、肿瘤长径、神经侵犯、脉管内癌栓、T 分期、N 分期、pTNM分期以及ChE、白蛋白、NLR、PLR、PNI 等指标均与病人预后相关；多因素分析结果显示，年龄、手术方式、神经侵犯、pTNM 分期以及ChE-Alb 评分2 分、NLR 是影响Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治术后病人OS 的独立危险因素（表4）。

表4 影响360例Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治术病人术后总生存期的单因素和多因素分析

3 讨论

在我国，每年新发胃癌病例约占全球新发病例数的40%，尽管近年来胃镜检查的普及率有所提高，但早期胃癌的诊断率仍仅有约20%，且总体5年生存率仍不足50%［16］，胃癌的防治任务依然艰巨。众所周知，手术及术后的放、化疗及靶向、免疫等综合治疗是影响胃癌术后病人预后的重要因素，近年来越来越多的研究表明肿瘤病人自身的炎症及营养状态同样也是影响病人预后的重要因素，但哪些指标是评估预后的最佳预测指标尚无定论。ChE在调节机体炎症及自身免疫方面起着重要作用［17］，其活性降低与机体的炎症及营养状态密切相关，同时在多种不同的癌症中也观察到了血清胆碱酯酶的下降［7-8］。白蛋白作为评估病人营养状态的指标，已被证实与多种癌症的预后相关［18-19］。我们的研究主要探讨了术前ChE-Alb 评分与胃癌根治术后病人临床病理特征及预后的关系，以期为临床治疗及评估预后提供更多参考依据。

在我们的研究中，我们发现，ChE与白蛋白有一定相关性（r=0.66，P＜0.001），作为综合反应炎症及营养状态的评分指标，ChE-Alb 评分越高的病人年龄越大， 术前肿瘤直径越大，术后pTNM 分期更晚，与既往的研究结论一致［20］。在恶性肿瘤的发生、发展过程中，慢性炎症细胞因子直接或间接参与肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成、细胞外基质重塑、局部和远处淋巴结转移，导致严重的炎症反应，胆碱能抗炎通路的反馈调节导致了ChE 的下降，ChE 活性降低导致胆碱能过度刺激，从而引起更严重的炎症反应［21］。Bi 等［22］研究发现化疗前低ChE 与晚期胃癌病人不良PFS 及OS 显著相关。这提示我们在术前评估中联合运用ChE-Alb 评分可更精准地筛选出预后更差的高危病人，在术前加强营养支持，术后治疗及随访中密切关注评分变化，对提高病人的预后有积极的临床意义。

在生存分析中的结果表明，不同ChE-Alb 评分的病人总生存期差异明显，ChE-Alb评分2分是胃癌术后总生存期的独立危险因素。高评分提示病人更低的血清胆碱酯酶水平及更低的白蛋白水平。ChE 活性降低导致胆碱能过度刺激，乙酰胆碱的过表达通过 M3 毒蕈碱受体激活 EGFR 信号并促进胃癌细胞增殖［23］，阻断此通路上的M3R 可以显著提高抗肿瘤作用［24］。目前已知PNI作为常用的营养标志物已被证实与胃癌病人的预后相关［25-26］，我们的研究结论提示ChE-Alb 对于胃癌术后病人OS 的诊断价值高于单独的任何一个指标，也高于PNI对OS 诊断的AUC 值，这与既往ChE 与结直肠癌预后的研究［12，14］结果一致。这也表明与PNI 相比，ChE-Alb 评分系统可能成为预测胃癌病人预后的更精准指标。

在本次的研究中，我们还对比了其他的常见预后相关性指标（NLR、PLR、SII）与胃癌根治术后病人OS 的相关性，NLR 与PLR 与炎症微环境密切相关，高NLR 及高PLR 提示较高的中性粒细胞和血小板水平以及较低的淋巴细胞水平，这些指标的变化反映了胃癌病人的免疫反应减弱以及炎症反应增强，肿瘤微环境的这些变化进一步促成了肿瘤的发展及转移［27］，这些变化最终导致了预后不良结局。我们的研究结果显示NLR 是影响病人总生存期的独立预后因素，与之前的研究［6］报道一致。华科雷等［28］分析了NLR 及PLR 与1 035 例胃癌根治术后病人预后的相关性，同样证实了NLR 是总生存期的独立危险因素，而PLR 与预后相关，但并非影响胃癌病人术后预后的独立危险因素，与我们的研究结论一致。SII因与PLR 的显著相关性，也未表现出与预后的独立相关性。

我们的研究也存在一定的局限性：（1）病人术后化疗后复发的后续治疗也是影响总生存期的重要因素，本次入组的病人因异地就诊以及完整就诊资料的缺失等原因，无法准确记录肿瘤无进展生存期，只能统计总生存期。（2）本研究是一项单中心的回顾性研究，纳入的样本量有限，在病例选择上可能会有一定的偏倚，所得结论仍需未来多中心、前瞻性、更大样本量的研究加以验证。

综上所述，ChE-Alb 评分是胃癌根治术后病人预后的重要参考指标，其在临床上易于检测且价格低廉，可为临床医师制定治疗方案和评估预后提供一定的参考价值。