特征追踪心脏MRI定量评估非梗阻性肥厚型心肌病左房功能的应用研究

薛迪,吴江,李璇,梁秀琴

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是常见的遗传性心肌病,患病率约为1/200～1/500,目前估计中国成年HCM患者已超过100万[1]。HCM的临床表型多样[2],按肥厚部位可分为室间隔肥厚、心尖肥厚、左室均匀肥厚及其它部位肥厚等;根据血流动力学特点,可分为非梗阻性、隐匿梗阻性和梗阻性。按血流动力学特点进行分型在临床上应用更为广泛,其中以非梗阻性最多见,但此型患者通常无明显临床症状,容易被患者及临床医师所忽视。HCM的临床结局也多种多样,患者可发生房颤、心力衰竭及心源性猝死等[1]。

多项研究结果表明[3-5],HCM患者的预后与左房的功能和大小密切相关。HCM的主要功能性改变是左室舒张功能减低[6],它会使左室充盈压升高,左房血液回流受阻,从而影响左房的功能及大小,最终导致房颤等不良预后,及早发现左房大小及功能的改变对HCM患者的预后具有重要意义[7]。有研究者基于500例HCM患者的临床和超声心动图资料构建的心源性猝死风险分层模型中,左房直径也是高危因素之一[8]。而且,也有研究表明,左房容积与HCM患者的不良临床结局显著相关[5]。然而,单纯依据左房的直径和容积并不能解释左房功能的复杂性,故左房功能仍需进一步研究。此外,心肌功能损害先于结构改变,这在高血压和阵发性房颤的早期阶段均可观察到[9]。因此,研究左房功能的改变可以更早地了解HCM的发生和发展规律,从而指导临床进行早期干预[10]。

本研究中采用特征追踪技术心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging using feature tracking,FT-cMRI)进行左房应变分析来评估非梗阻性肥厚型心肌病(non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy,NOHCM)患者的左房功能,并进一步分析了左房、左室的结构与功能之间的关系,旨在探究NOHCM对左心的影响以及左房室结构和功能之间的潜在联系。

材料与方法

1.研究对象

将2020年1月-2022年12月在本院明确诊断为NOHCM的58例患者和30例进行心脏MRI检查的健康对照者(health control,HC)纳入本研究。NOHCM组的纳入标椎:①心脏MRI或超声心动图检查发现一个或多个左心室节段舒张末期最大心室壁厚度≥15 mm;②对于有HCM家族史者,除先证者外的家庭成员或基因检测阳性的个体,舒张末期最大心室壁厚度≥13 mm;③超声心动图诊断为NOHCM,诊断依据为在静息(休息)和负荷(运动)状态时左心室流出道与主动脉的峰值压差均<30 mmHg。④除外其它可引起心室壁增厚的生理因素、心脏疾病、系统性疾病或代谢性疾病[2]。NOHCM组的排除标准:①有冠状动脉疾病、心肌梗死或心肌炎病史;②有室间隔肌消融或切除术病史;③有心房颤动病史;④有心脏MRI检查的禁忌证,包括心脏起搏器或人工金属心脏瓣膜置入、体内有铁磁性异物、妊娠3个月内的早期妊娠者和幽闭恐惧症等。HC组的纳入标椎:无心血管疾病史,体格检查正常,心电图、超声心动图及心脏MRI检查均未发现明显异常。

本研究经山西省心血管病医院伦理委员会批准(批准文号:2022035),免除受试者知情同意。

2.cMRI扫描方法

使用GE HD-XT 1.5T和联影UMR 588 1.5T磁共振扫描仪和专用心脏相控阵线圈,采用心电和呼吸门控技术,被检者取仰卧位,先采用单次激发FSE序列扫描定位扫描,然后采用快速平衡稳态自由进动序列(steady state free precession,SSFP)获取cMRI图像,扫描平面包括左室短轴位、两腔心和四腔心,扫描参数:层厚8.0 mm,层间距2.0 mm,TR 3.7 ms,TE 1.5 ms,视野350 mm×280 mm,采集矩阵224×224。

3.cMRI数据分析

将图像导入后处理软件CVI 42(Circle Cardiovascular Imaging version 42.5.14,Circle Cardiovascular Imaging公司,加拿大)。①首先,在短轴位模块进行左室结构和功能的分析:在左室短轴位各层面上软件自动勾画出心内、外膜,手动校正后,可获得左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室心输出量(left ventricular cardiac output,LVCO)、左室心脏指数(left ventricular cardiac index,LVCI)、左室舒张末期容积指数(left ventricular end-diastolic volume index,LVEDVi)、左室收缩末期容积指数(left ventricular end-systolic volume index,LVESVi)、左室最大室壁厚度(left ventricular maximum wall thickness,LVWTmax)、左室质量(left ventricular mass,LVM)和左室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)。②然后,在双平面模块获取左房的常规结构和功能参数,包括左房容积(left atrium vo-lume,LAV)和左房射血分数(left atrial ejection fraction,LAEF)两类参数。方法为在2腔心和4腔心层面软件可自动勾画左房心内膜(排除肺静脉和左心耳等附件),手动校正后,软件即可计算出左房最大容积(LAVmax)、左房最小容积(LAVmin)、左室收缩前左房容积(LAVpre-a),根据上述变量值即可计算出LAEF相关变量,包括左房总射血分数(left atrial total ejection fraction,LATEF)、左房被动射血分数(left atrial passive ejection fraction,LAPEF)、左房主动射血分数(left atrial active ejection fraction,LAAEF)以及左房容积指数(left atrium volume index,LAVI),计算公式:

×100%

(1)

×100%

(2)

×100%

(3)

(4)

其中,BSA为体表面积(body surface area),通过Mosteller公式计算得到。③最后,在应变模块应用特征追踪(feature tracking,FT)技术进行左房应变分析(图1～2):在2腔心和4腔心层面的舒张末期手动勾画左房心内、外膜(排除肺静脉和左心耳等附件),该轮廓在整个心动周期(25帧/心动周期)中可被自动追踪,目测各期轮廓,在追踪不够准确时进行手动调整。然后软件自动分析出左房整体应变和应变率(strain rate,SR),各应变指标值均为2腔心和4腔心层面测量值的平均值。本研究中主要获得了左房三时相的应变参数:总应变(εs,反映左房储备功能)、主动应变(εa,反映左房升压泵功能)和被动应变(εe,对应左房管道功能),以及它们对应的3个SR参数,即峰值正向应变率(SRs,反映左房储备功能)、峰值早期负向应变率(SRe,反映左房管道功能)和峰值晚期负向应变率(SRa,反映左房升压泵功能)。由笔者独立勾画心脏轮廓3次,取3次测量值的平均值。

图1 健康对照者。a)四腔心层面,显示左房心肌区域的应变情况,其颜色根据左边彩色带,红色方向表示应变值为正,且越偏红应变值越大,蓝色方向表示应变值为负,且越偏蓝应变值越小;b)两腔心层面,显示左房心肌区域的应变情况;c)左房整体时间-应变曲线,显示3个时相的应变值(εs,εa,εe);d)左房整体时间-应变率曲线,显示3个时相的应变率(SRs,SRe,SRa)。 图2 NOHCM患者。a)四腔心层面,显示左房心肌区域的应变情况;b)两腔心层面,显示左房心肌区域的应变情况;c)左房整体时间-应变曲线,显示3个时相的应变值(εs,εa,εe),与健康对照者相比,各应变值均减小;d)左房整体时间-应变率曲线,显示3个时相的应变率(SRs,SRe,SRa),与健康对照者相比,各应变率均减小。

此外,将NOHCM组按照肥厚部位分为4组(1组:室间隔肥厚;2组:心尖肥厚;3组:左室均匀肥厚;4组:其它部位肥厚)。

4.可重复性分析

随机选择20例受试者(10例HC和10例NOHCM患者)进行可重复性分析。对于观察者内的可重复性,由同一研究人员在1个月后采用双盲法再次分析此20例受试者的cMRI图像,再次测量各项定量参数的值;对于观察者间的可重复性,由另一位具有相同资历的研究人员在对第一次分析结果不知情的情况下,独立分析此20例受试者的图像并测量左房应变参数的值。采用组内相关系数(intra-class correlation coefficient,ICC)对重复测量数据进行一致性分析。

5.统计学分析

使用SPSS 26.0统计软件。各组数据均进行正态性检验,符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示,组间比较采用成组资料两样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用Bonferroni检验;不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验,多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料的组间比较采用χ2检验。采用Pearson或Spearman相关系数r来研究左室结构、功能参数与左房功能参数(包括常规和应变参数)之间的相关性。r<0.50为相关性较弱,r=0.50～0.70为相关性中等,r>0.70为相关性强。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.基本临床资料的比较

NOHCM组和HC组基本临床资料的比较结果见表1。两组之间年龄、性别构成、体质指数(body mass index,BMI)和心率的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组被试基本临床资料的比较

NOHCM组中无症状52例,有症状6例。根据纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)对心功能的分级标准,Ⅰ级52例,Ⅱ级4例,Ⅲ级2例。伴有二尖瓣反流41例(70.7%),胸闷19例(32.8%),胸痛15例(25.9%);有HCM家族史2例(3.4%)。

2.左室结构和功能参数的比较

两组间左室结构和功能定量参数的比较结果总结见表2。NOHCM组与HC组之间LVEDVi和LVESVi的差异无统计学意义(P>0.05),而LVEF、LVWTmax、LVCO、LVCI、LVM及LVMI的差异均具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组间左心室结构和功能参数的比较

3.左房结构与功能参数的比较

NOHCM组与HC组之间左房结构和功能参数的比较结果见表3。左房的结构及功能参数在两组之间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组间左心房结构和功能参数的比较

4.不同肥厚部位亚组间左房室定量参数的比较

NOHCM组中不同肥厚部位亚组之间左房、左室的结构和功能参数的比较结果详见表4。所有的左房、左室定量参数中,仅LVWTmax在不同肥厚部位分组间的差异有统计学意义(P<0.05)。此指标在不同分组之间的事后分析结果详见图3。结果显示,心尖肥厚组的LVWTmax与左室均匀肥厚组、其它部位肥厚组之间的差异有统计学意义(P<0.05);其余分组间两两比较,此参数值的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表4 NOHCM组不同肥厚部位亚组之间左房、左室定量参数的比较

图3 NOHCM组中不同肥厚部位分组之间最大室壁厚度的Bonfer-roni分析结果,显示心尖肥厚组的左室壁最大厚度与左室均匀肥厚组、其它部位肥厚组之间的差异有统计学意义(P<0.05)。1组:室间隔肥厚组;2组:心尖肥厚组;3组:左室均匀肥厚组;4组:其它部位肥厚组。 图4 εs与LATEF的相关性散点图,εs与LATEF呈强正相关。 图5 εe与LAPEF的相关性散点图,εe与LAPEF呈强正相关。 图6 εa与LAAEF的相关性散点图,εa与LAAEF呈强正相关。

5.NOHCM组中LAVI正常组与HC组左房功能的比较

NOHCM组中LAVI正常的患者共30例,此型患者与HC组之间左房功能参数的比较结果见表5。两组之间LAAEF、εa和SRa的差异无统计学意义(P>0.05),而LATEF、LAPEF、εs、SRs、εe和SRe在两组之间的差异均有统计学意义(P<0.05)。

表5 NOHCM组中LAVI正常患者与HC组左房功能参数的比较

6.相关性分析

NOHCM组的基本临床资料、左室结构和功能参数与左房功能参数的相关性分析结果见表6,左房各时相的应变参数与LAEF的相关性分析散点图见图4～6。NOHCM组的LATEF与εs、LAPEF与εe、LAAEF与εa之间的相关性最强(r>0.700),所有左房功能参数与左室结构、功能参数(LVEF、LVCO、LVCI、LVEDVi、LVESVi)之间的相关性较弱(r<0.500)。

表6 基本临床资料、左室结构和功能参数与左房功能参数的相关性

7.测量值的一致性分析

各时相左房应变参数测量值的观察者内和观察者间可重复性均较高,结果详见表7。不论是在观察者内,还是在观察者间的一致性分析中,均以SRe的可重复性最高,ICC分别为0.957和0.945。

表7 左房应变参数的观察者内和观察者间一致性

讨 论

本研究数据表明:与HC组相比,NOHCM组患者左房功能在各时相均明显下降,而其中LAVI正常的患者,表现为左房储备功能和导管功能下降、升压泵功能正常;左房各时相功能的下降与左室的肥厚部位无明显相关性;左房各时相的射血分数(LAEF)与左房应变参数的相关性强。

目前,评估左房功能常用参数包括心肌应变参数和射血分数等。反映心肌应变的MRI技术有FT、组织标记、心脏形变应力分析、速度向量成像和应变编码技术等[11]。本研究采用的FT-cMRI技术采用心脏相控阵接收线圈和稳态自由进动序列,在回顾性心电门控获得心脏MRI电影图像的基础上,手动描绘心房内心内膜的表面轮廓,并应用自动追踪算法勾画整个心动周期内的心肌运动,最后利用后处理软件对心肌应变进行分析[12]。此项技术已经受到越来越多的心脏专家和放射医师的关注,它具有操作简便、无需专用采集序列和复杂的后处理等优点,克服了其它同类技术信噪比低、扫描时间长和应变数据容易缺失等缺点[13],而且可以直接应用于标准SSFP心脏电影成像序列[12]。虽然这项技术可以进行心肌整体和节段的应变分析,但是由于分段追踪技术在进行平滑处理时会导致节段性应变值的不可靠[14],且不同的供应商获得的节段性应变值差异较大[15],故本研究只进行了左房整体的应变分析。

众所周知,在一个完整的心动周期中,左房的总体功能由3个时相中所执行的不同功能所组成[16]:①储备期,发生在左室收缩和等容舒张期,左房作为“储血池”接受来自肺静脉的血液,主要与左房的顺应性有关;②导管期,发生在左室舒张早期,系左房的被动排空,由左房至左室压力梯度控制;③升压泵期,发生在左室舒张晚期,反映了左房的主动排空,与左房心肌内在特性有关。由于左房总应变(对应左室收缩期)等于被动应变(对应于左室舒张早期)和主动应变(对应于左室舒张晚期)之和,所以左房总应变可以代表左室的舒张功能。本研究结果显示,与HC组相比,NOHCM患者在3个时相时的左心房应变参数值均下降,这与之前Kowallick等[17]的研究结果一致。肥厚型心肌病的主要特征是左室的舒张功能障碍[5],故左房总应变(对应储备功能)下降。此外,左房储备功能下降也与其顺应性有关,当HCM患者的左房心肌发生纤维化时,可导致心房壁的僵硬度增加、顺应性下降,从而导致左房储备功能下降。左房的导管功能下降主要与左室顺应性有关,HCM患者肥厚的左室心肌内往往会出现纤维化,进而导致心室壁的顺应性下降,左房-左室之间的压力梯度受损,从而导致左房的导管功能下降,故左房被动应变下降。左房升压泵功能受肺静脉回流(前负荷)、左室舒张末期压力(后负荷)和左房收缩储备(心肌收缩强度和速度的内在特性)的影响,当左室舒张末期压力升高、左房收缩储备下降(心肌纤维化)时,左房升压泵功能会下降[18],从而出现左房主动应变减小。Yang等[19]发现左房升压泵功能在NOHCM患者与正常对照组之间的差异无统计学意义,可能是由于该研究中纳入患者的标椎包括LVEF>50%且左房大小正常,而本研究中纳入患者时并无此要求,两项研究中患者的疾病发展阶段不一致导致结果存在一定的差异。而且既往对HCM患者的研究中,得到的左房升压泵功能的结果也并不一致,可出现正常、增加或减少[17,20,21]。

Tsang等[22]对432例发生心血管事件的患者的左房大小进行评估,测量左房的直径、面积和容积,发现与左房的直径和面积相比,左房的容积是更有价值的心血管事件标志物。在最新的指南中,LAVI>34mL/m2是左房增大的诊断标准[2]。本研究中采用左房容积指数来表示左房大小,并将NOHCM组分为左房增大组和左房大小正常组,进一步分析左心房大小正常组与HC组之间左房功能的差异,结果发现左房大小正常组的LATEF、LAPEF、εs、SRs、εe和SRe等参数值均明显低于HC组,而LAAEF、εa和SRa在两组之间的差异无统计学意义,表明NOHCM患者在左房扩大之前,储备功能和导管功能已经降低,而升压泵功能正常,这与Yang等[19]的研究结果基本一致,可能是因为左房大小正常的患者正处于左室顺应性下降、而左房升压泵功能依然可以代偿的阶段。既往的研究已经充分证明,左房大小可作为发生房颤的预测因子[23]。然而,有研究发现,左房容积的增加与其功能的下降具有相关性[11]。而我们的研究中发现左房应变参数值的下降发生在左房扩大之前,也进一步证实了左房功能的障碍可能与房颤的发生存在一定的关联。既往亦有研究证实了这一观点,如Betty等[24]研究发现左房总应变和主动应变可以增强预测HCM患者新发房颤风险的能力。

据我们查阅文献,本研究是目前为止首次探索NOHCM患者左室肥厚部位与左房功能相关性的一项研究。肥厚型心肌病最重要的病理生理特征之一是心肌缺血[25]。从细胞水平上分析,肥厚部位的心肌细胞肥大、排列紊乱,导致心肌结构畸形,进而影响心肌内血管的正常生理功能,使心肌内动脉出现管壁增厚、管腔狭窄、弹性下降等病变,导致心血管微循环受损,影响局部心肌的血流供应,甚至出现局部血流中断,最终导致小灶性心肌梗死,局部心肌功能下降。Krams等[26]的研究验证了这一观点,同时指出冠脉微循环系统的变化与心肌肥厚程度有一定的相关性。HCM患者心肌肥厚可出现在不同部位,因冠脉血管的分布不同,对局部微循环产生的影响也有差别,最终影响心肌的运动。我们的研究结果发现只有左室壁最大厚度与肥厚部位有关,并且心尖肥厚组的左室壁最大厚度与左室均匀肥厚组、其它混合部位肥厚组之间的差异有统计学意义,可能与冠脉血管的分布有关;而其它左房、左室的结构和功能参数在各组之间的差异均无统计学意义。可能正因为这个原因,临床上很少使用肥厚部位对HCM患者进行分类管理,主要还是根据血流动力学特点进行分组。当然,也可能因为本研究中纳入的受试者较少,各个亚组之间的差异尚不足以显现,有待增加病例数量后进一步研究证实。

最后,我们还发现,NOHCM患者左房各时相的LAEF与左房的应变参数之间的相关性最强,两类参数都是反映左房功能的,前者是通过测量左房容积计算得到,后者是通过分析左房心肌应变得到,表明左房大小和心肌应变存在潜在的关系。而且,NOHCM患者的左房功能参数与左室功能参数的相关性弱,可能是因为左房功能主要与左室的舒张功能有关,而左室常规参数主要反映其收缩功能[19]。

本研究存在以下局限性:首先,本研究是一项单中心样本量适中的回顾性研究,期待未来会有多中心、多厂家机器的前瞻性研究进一步探索;其次,由于相关检查具有侵入性,本研究中并未测量左房、左室内压等心脏生理性参数;最后,由于左房壁薄且结构复杂[27],周围有肺静脉和左心耳等附件,追踪其心内外膜依然是一项挑战。

综上所述,通过FT-cMRI测量左房应变是一种评估左房功能的可行且可靠的手段;在NOHCM患者的左房扩大之前,其储备功能和导管功能已经下降;左房各时相功能的受损与左室的肥厚部位无关;左房各时相的LAEF与应变参数相关性强。