老年冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者不良预后的影响因素

邹晓,赵力博,高莹卉,丁啟迪,陈开兵,高燕,林俊岭,刘霖

(1中国人民解放军总医院第二医学中心心血管内科,国家老年疾病临床医学研究中心,北京 100853;2北京大学国际医院睡眠中心,北京 102206;3北京大学人民医院睡眠医学中心,北京 100044;4甘肃中医药大学附属医院睡眠中心,兰州 730000;5解放军联勤保障部队第九六〇医院全科医学科,济南 250031;6首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科,北京 100124;7中国人民解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科,国家老年疾病临床医学研究中心,北京 100853)

冠心病(coronary heart disease,CHD)是临床常见病,在我国患病率和病死率逐年增加,且呈年轻化趋势,其发生、发展与多种因素有关。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)在CHD老年人群中是一种常见的合并症,国内外研究报道CHD合并OSAHS发病率为43.6%～72.73%[1,2]。有研究显示,OSAHS与CHD、中风、高血压等心血管疾病密切相关,并且OSAHS的严重程度与心血管事件的风险呈正相关[2]。目前国内外研究主要涉及CHD合并OSAHS的发病率和危险因素,对于CHD合并OSAHS患者预后的研究相对较少,针对老年人群的研究则更少。因此,本研究对老年CHD合并OSAHS患者不良预后的发生率进行探讨,并分析其影响因素,研究结果将有助于为这类患者的临床管理及预后评估提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究采用多中心前瞻性对列设计,研究对象来源于中国人民解放军总医院第二医学中心、北京大学人民医院、北京大学国际医院、北京朝阳医院、解放军联勤保障部队第九六〇医院及甘肃中医药大学附属医院。顺序纳入上述中心2015年1月至2017年10月经多导睡眠监测(polysomnography,PSG)诊断为OSAHS的288例老年(年龄≥60岁)CHD患者。OSAHS诊断标准:有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡等症状,查体有上气道任何部位狭窄及阻塞,AHI≥5次/h[3-5]。按照AHI将OSAHS分为轻-中度(5～30次/h)和重度(≥30次/h)。CHD诊断主要依据症状和体征、心电图、心肌酶学指标、影像学检查(心脏超声、计算机断层扫描、核磁共振)、冠状动脉造影,依据既往文献诊断标准执行[6-8]。排除标准:(1)近1个月内病情不稳定;(2)其他疾病导致静息状态下血氧饱和度<90%;(3)恶性肿瘤及自身免疫系统疾病;(4)严重认知功能障碍、精神疾病及急性发病;(5)无法配合调查,随访信息或基线资料不完整。最终265例患者纳入研究。本研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准(S2020-397-02),患者及家属均知情同意。

1.2 方法

(1)收集患者基线资料,包括一般资料(性别、年龄、血压、合并症、吸烟史、饮酒史等)及血液指标(血脂、肝肾功能、血常规等)。入选后患者每6个月随访1次,随访结局由3名调查员通过电话随访、微信随访和住院部/门诊病历系统查询,随访日期截至2020年12月31日。(2)应用PSG设备对患者脑电、眼电、口鼻气流、胸腹式呼吸、脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO2)和体位进行连续整夜监测。PSG测得睡眠参数包括呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)、总睡眠时间(total sleep time,TST)、氧减指数(oxygen desaturation index,ODI)和平均脉搏血氧饱和度(mean pulse saturation of blood oxygen,MSpO2)。(4)随访终点为主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE),主要包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、血管内支架再狭窄及不稳定型心绞痛[9]。根据患者是否发生MACE将患者分为MACE组(55例)和非MACE组(210例)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 老年CHD合并OSAHS患者MACE发生情况

中位随访时间为43(5～72)个月,累计20.8%(55/265)发生MACE,其中男性及女性MACE发生率分别为20.9%(39/187)和20.5%(16/78);普通老年组(60≤年龄<75岁)及高龄老年组(≥75岁)MACE发生率分别为21.1%(42/199)和19.7%(13/66);体质量指数(body mass index,BMI)<28kg/m2者及BMI≥28kg/m2者MACE发生率分别为23.9%(33/138)和17.3%(22/127);轻-中度OSAHS和重度OSAHS者MACE发生率分别为24.1%(33/137)和17.2%(22/128),各亚组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 MACE组和非MACE组患者基线资料比较

与非MACE组比较,MACE组吸烟、心房颤动、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)及血小板体积分布宽度(platelet distribution width,PDW)显著升高;血红蛋白水平则显著降低,差异均有统计学意义(均P<0.05;表1)。

表1 MACE组和非MACE组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between MACE group and non-MACE group

2.3 老年CHD合并OSAHS患者MACE发生与各指标的相关性分析

将老年CHD合并OSAHS患者是否发生MACE作为因变量,一般人口学特征、睡眠参数、血液指标及既往病史作为自变量进行Spearman相关性分析,结果显示:老年CHD合并OSAHS患者MACE与年龄、吸烟史、饮酒史、PDW、TST及心房颤动呈正相关(r=0.075,0.125,0.128,0.145,0.129,0.140;P<0.05);与血红蛋白水平呈负相关(r=-0.141;P<0.05)。

2.4 老年CHD合并OSAHS患者MACE发生的影响因素

首先采用Spearman相关性分析对自变量进行共线性诊断,各自变量间不存在共线性关系,然后对与MACE有相关性的因素进行logistic回归分析,校正因素为腰围、BMI、ODI、MSpO2、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐、糖尿病、高血压、颈动脉粥样硬化和COPD。结果显示:PDW(OR=1.304,95%CI1.046～1.627;P=0.018)和TST(OR=1.274,95%CI1.037～1.566;P=0.021)是老年CHD合并OSAHS患者MACE发生的独立危险因素;血红蛋白水平(OR=0.975,95%CI0.954～0.996;P=0.022)是老年CHD合并OSAHS患者MACE发生的保护因素(表2)。

表2 多因素logistic回归分析患者MACE发生的影响因素Table 2 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors of MACE

3 讨 论

OSAHS是心血管疾病的重要独立危险因素,更是不良预后及全因死亡的独立危险因素[10,11]]。最新荟萃分析研究显示,CHD尤其是急性冠脉综合征的患者,合并OSAHS会使MACE风险增加2.2倍[12]。本研究结果显示,PDW、TST及血红蛋白水平是老年CHD合并OSAHS患者MACE发生的独立影响因素。提示在临床中需关注老年CHD合并OSAHS人群的PDW、睡眠时长及血红蛋白水平,或可作为改善其远期预后的手段。

本研究中,老年CHD合并OSAHS的患者MACE的发生率为20.8%,与最新研究结果相似[13,14]。有研究表明,随着年龄增加,CHD合并OSAHS的检出率反而下降[15],这可能与增龄性呼吸肌脆弱度减小和呼吸道结构的改变有关,OSAHS的表现和严重程度可能会相应减轻,因此老年人中的OSAHS患者可能会出现轻度的阻塞性症状,而不会出现明显的低通气综合征,这使得老年OSAHS患者的诊断和治疗更加困难。OSAHS可通过激活氧化应激、炎症、交感神经系统和代谢异常导致动脉粥样硬化的发生和恶化,最终可加速CHD的发生与发展,增加MACE发生率[16,17]。因此在临床中对老年CHD患者更应重视OSAHS的评估,及时加以干预。

PDW为血小板体积的变化程度,代表血小板体积在血液中的分散程度,是反映血小板激活和功能的参数,这些因素在动脉粥样硬化和血栓事件的发展中起着关键作用,PDW的升高可作为判断血小板活化的指标之一[18]。在一项涉及31751名无CHD和卒中的中国人群队列研究中,经过5.9年的随访,结果显示PDW水平越低,CHD的风险越低[19]。另一项研究也证实,入院时较高的PDW值(PDW>16.7%)可预测90d死亡率和缩短生存期[20]。PDW已被认为是1年随访时MACE及冠状动脉分叉病变介入治疗后靶病变血运重建率的可靠预测指标[21]。但目前有关PDW在老年CHD合并OSAHS人群中的研究尚无涉及。本研究结果显示,PDW是老年CHD合并OSAHS患者发生MACE的独立危险因素,这可能与潜在炎症和氧化应激导致的血小板激活和聚集增加有关[22]。

睡眠时间是心血管健康的重要决定因素,研究表明,睡眠时间长短与肥胖、非传染性疾病、心血管疾病死亡率和全因死亡率之间存在双向关系[23]。睡眠时长及睡眠障碍可能是心脏及心血管疾病的危险因素之一,在一般人群中,短时和长时睡眠都与不良心血管结局有关[24]。然而目前在老年CHD合并OSAHS患者中,睡眠时长与心血管风险的关系尚未得到良好的证实。本研究通过多因素logistic回归分析发现,在老年CHD合并OSAHS的患者中,TST是MACE的独立危险因素。因此我们推测,优化睡眠时间可能是改善这些患者心血管结局的策略之一。

此外,本研究结果显示,血红蛋白水平是老年CHD合并OSAHS患者MACE的保护因素。血红蛋白是血液中重要的携氧蛋白,在冠状动脉血流受限的情况下,血红蛋白水平降低导致携带氧能力受损,从而加重缺血和相关症状。研究表明,血红蛋白水平降低是急性心肌梗死患者发病率和死亡率增加的独立预测因子[25,26],贫血与缺血性心脏病引起的心力衰竭患者症状恶化、发病率和死亡率增加均独立相关[27,28]。以上研究均表明,低血红蛋白水平与心血管疾病和死亡率有关。本研究结果显示,老年CHD合并OSAHS患者血红蛋白水平是MACE的保护因素可能归因于氧输送对心脏组织的有益影响和对缺血损伤的减轻,通过补充铁和优化氧合可能对这类患者的心血管预后有所帮助,在后续研究中需进一步验证。

综上所述,老年CHD合并OSAHS患者MACE发生率较高,PDW和TST是其发生MACE的独立危险因素,血红蛋白则是MACE的保护因素。临床工作中应及时对老年CHD患者进行OSAHS的评估,对于明确诊断的患者,未来可采取针对性干预措施防治OSAHS相关CHD患者不良预后的发生。本研究对部分研究对象准确的冠心病病史时间、OSAHS病程时间缺乏详细资料,因此本结果仅能用于发现影响老年CHD合并OSAHS发生MACE的危险因素,不能进行明确因果关系判断;其次,本研究为一项多中心研究,虽将尽可能多的相关因素纳入分析,但由于样本量限制,且研究对象均为医院患者,不能代表一般老年人群,可能会存在一些选择偏倚;最后,本系列研究纳入对象均为诊断OSAHS的老年CHD人群,后续研究将继续纳入无OSAHS的老年CHD患者进行对比研究,并对更多的合并OSAHS的老年CHD患者进行干预措施,进一步明确OSAHS对老年CHD患者预后的影响。