以皮肤软组织和胸椎为主要损害的播散性隐球菌病一例并文献复习

王 宇 王文岭

中国人民解放军总医院第七医学中心皮肤科,北京,100700

临床资料患者,女,47岁。腰痛伴面部反复起丘疹3个月于2022年5月入院治疗。患者3个月前自觉腰部疼痛,休息后可缓解,当时未予重视。1个月前腰痛加重,翻身及行走时疼痛难忍,同期脊柱左侧可触及一肿物,经超声检查为9.2 cm×4.1 cm×3.4 cm囊肿,提示竖脊肌肌内病变。腰痛3个月来面部尤其是下颌部位成批反复起红色丘疹,不伴有瘙痒、疼痛症状,口服及外用过抗细菌、抗病毒类药物,效果不佳。既往史:溶血性贫血2年。口服糖皮质激素治疗,甲泼尼龙片初始剂量40 mg每日1次,逐渐减量至2 mg 每日1次维持,服药时间大致为1.5年,血红蛋白恢复正常后患者自行停药。个人史、家族史、婚育史均无特殊情况。

体格检查:一般情况可,心肺腹等系统检查未见异常。骨科检查:胸腰段左侧椎旁膨隆,胸腰段叩压痛。双下肢肌力、肌张力正常,双侧膝腱反射减弱。皮肤科检查:面部散在直径大约5～7 mm肤色扁平丘疹,丘疹间互不融合,部分顶端有脐凹,部分破溃结痂(图1a)。

图1 1a:治疗前面部皮损面部丘疹,顶端脐凹、破溃;1b:治疗前胸椎MR图像胸12椎体片状溶骨性骨质破坏区

实验室检查及辅助检查:血常规:粒细胞百分比90.1%↑(50%～70%)、红细胞计数2.1×1012↓(3.5～5.0)、血红蛋白68 g/L↓(110～150)、平均血红蛋白浓度280 g/L↓(320～360 g/L)、血小板计数65×109↓[(100～300)×109];贫血四项:血清铁蛋白362.6 ng/mL;网织红细胞:14.10%;C反应蛋白30.9 mg/L↑(0～8 mg/L);生化全项:总蛋白53 g/L↓(60～80 g/L)、白蛋白32.2 g/L↓(35～55 g/L);直接抗人球蛋白实验(+)。血液及体液细菌培养、红细胞抗体筛查、红细胞沉降率、降钙素原均未见异常。腰背部肿物超声:腰背部皮下1.5 cm处可见一低回声包块,大小约5.5 cm×8.4 cm×2.7 cm,形态欠规则,边界清,与脊柱分界不清。CDFI包块内可见少量血流信号。胸腰段CT三维成像和胸椎磁共振增强成像(图1b):胸12椎体中后部及左侧附件、胸11椎体左侧横突可见片状溶骨性骨质破坏区,伴左侧竖脊肌内稍低密度影,不除外肿瘤性病变。

胸12椎体少许骨及骨髓组织病理检查:部分髓腔内大量纤维组织增生,见大量中性粒细胞浸润及组织细胞聚集伴炎性肉芽组织形成。其中组织细胞内外可见散圆形及卵圆形透亮小体,大小不一(直径5～8 μm),部分中央可见红色小球(图2a)。PAS染色+(图2b)、六胺银染色+(图2c)。免疫组化:CK(-)、CD34(血管内皮+),S-100(散在+),CD31(血管内皮+),CD68(+),CD1a(-),CD163(+)。

2a:中性粒细胞和组织细胞浸润,肉芽组织形成(HE,×40);2b:球形孢子,周围有宽厚的荚膜(PAS染色,×200);2c:球形孢子(六胺银染色,×200)

唇周皮肤组织病理示:真皮急性炎性肉芽组织形成,可见较多中性粒细胞和组织细胞聚集,组织细胞内外可见散在圆形及卵形透亮小体,大小不一(直径5～8 μm),部分中央可见红色小球(图3a)。HE染色(图3b)、PAS染色(图3c)、六胺银染色(图3d)均为阳性。免疫组化:AE1/AE3(上皮+),CD1a(-),CMV(-),EBER分子原位杂交(-),S100(-)、CD68(-)。

3a:组织细胞内外见圆形或卵圆形透亮小体,中央见红色小球(HE,×100);3b:组织细胞、淋巴细胞、多核巨细胞浸润,其中有较多的空泡样结构(HE,×400);3c:球形孢子,周围有宽厚的荚膜(PAS染色,×400);3d:球形孢子(六胺银染色,×400)

皮损组织渗液涂片真菌培养(图4):皮损组织沙氏培养基25℃和37℃培养3天,均见白色光滑菌落长出,挑取菌落组织可见大量圆形孢子。菌种分子生物学鉴定为新生隐球菌。真菌镜检:面部破损分泌物荧光染色,镜下见大量圆形孢子,直径在5～10 μm。

图4 培养基白色光滑菌落生长 图5 治疗1个月后随访面部丘疹已全部消退

诊断:皮肤隐球菌病;骨隐球菌病;溶血性贫血。

治疗:胸12椎体病灶清除,术后抗炎治疗;口服氟康唑胶囊400 mg每日1次,连续使用12个月。用药1个月后,患者面部丘疹消退(图5)。

讨论隐球菌病属于一种侵袭性真菌感染,可侵犯免疫功能低下和(或)免疫功能正常的宿主[1],作为一种机会性感染,其新生隐球菌和加特隐球菌感染最为常见[2],流行病学显示具有高发病率和死亡率特点[3]。本病多发生于细胞免疫缺陷群体,包括艾滋病患者和病毒携带者、恶性肿瘤以及因治疗原发病需要长期使用免疫抑制剂和糖皮质激素的患者,Sha等[4]报道器官移植后受者供体源性隐球菌感染亦可见。隐球菌病常累及中枢神经系统[5]、呼吸系统,还可累及皮肤、骨、前列腺、胃肠道、甲状腺等器官组织[6],Tonai等[7]报道1例原发性喉隐球菌病误诊为咽部肿瘤,Afkhamnejad等[8]报道1例眼眶隐球菌病,这提示我们隐球菌感染可累及多器官,多脏器,而且容易被误诊为其他具有类似症状的炎症性、肿瘤性疾病。

皮肤隐球菌病在临床上通常分型为局限性隐球菌病和播散性隐球菌病,局限性隐球菌病患者并无其他脏器受累,其感染途径一般来源于鸽粪[9],通常表现为皮肤出现各种类型的皮损。但皮肤隐球菌病很少作为独立疾病出现,通常是作为隐球菌性脑膜炎、肺隐球菌病、器官移植后隐球菌病、HIV患者等免疫力低下宿主群隐球菌经血液感染播散的伴随症状出现[10]。特点是皮损泛发,不固定出现在皮肤在某一部位;形态多样化,比如红斑样、丘疹样、结节样、斑块样、溃疡样、脓疱样、水疱样、疣样等。皮疹无典型的形态特征可以一眼辨出,在临床诊疗中易和常见皮肤病相混淆。例皮损表现为面部多发肤色或淡红色丘疹,中央有“脐凹”,类似于传染性软疣,这是皮肤隐球菌病的特征性损害和最有价值的诊断线索之一。腰部软组织肿物,可能是胸椎破坏后蔓延到椎旁软组织,出现化脓性和肉芽肿性损害。

播散性隐球菌病受累人群年龄跨度大,患有人类免疫缺陷病毒和T淋巴细胞功能免疫抑制群体多见[11],感染机制[12]大致是新生隐球菌经呼吸道入体被肺吞噬细胞吞噬,其既可以穿过吞噬细胞上皮细胞进入肺部间质、淋巴细胞和/或血液,又可通过吞噬细胞胞吐离开,成为游离真菌在宿主体内传播,还能被血液外周单核细胞吸收,通过血脑屏障,导致各系统均可能发生感染,产生新感染灶。Hsu等[13]报道1例免疫功能正常患者,在血液、骨骼、皮肤、中枢神经系统和肾上腺中发现隐球菌,这不禁让我们思考无特殊既往史、生活旅居史、个人史且免疫功能正常人群是如何感染隐球菌?

隐球菌病治疗策略的制定和调整多基于患者病情,比如脏器受累程度、药物治疗反应和现免疫状态。当前隐球菌标准治疗用药主要为两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑[14]。对于轻中度患者,推荐使用氟康唑400 mg/d,连用6～12个月;累及中枢神经系统和呼吸系统的患者则需联合两性霉素B、氟胞嘧啶等药物。两性霉素B和氟胞嘧啶价格高,比如非洲HIV流行率较高的这类发展中国家无法负担高昂的医疗费用。氟康唑价格较低、无毒,但属于抑菌剂,在治疗隐球菌脑膜炎和肺隐球菌时易出现抗真菌药耐药。我们预期一下,若高靶向性、低毒、杀真菌、抗耐药性强且价格低廉的新型抗真菌药问世,那么降低隐球菌引起的高死亡率以及减少治疗支出不在话下。当前尚无针对隐球菌感染的预防性疫苗[15],从预防医学的角度出发,疫苗研发也是可控制感染源头的有效利器。

本例无神经系统损害,无肺部受累,主要表现为腰痛、胸椎和椎旁软组织肿物、面部丘疹,较为特殊。骨隐球菌感染好发于脊柱,症状多为骨髓炎损害,初期仅仅表现为疼痛,随病情进展局部皮肤出现发红、肿胀,伴有压痛,日久反复流脓、破溃,CT和磁共振多表现为骨质破坏,髓腔脓肿,并无特征性。黄进宝等[16]报道2例肋骨、Yeung等[17]报道1例膝关节、Papadakis等[18]报道1例胫骨感染隐球菌病例,说明临床隐球菌侵袭部位不单局限于脊柱,其他骨部位均可受累,除破坏骨结构外,亦可侵蚀肌腱。骨隐球菌发病症状无典型性,和骨肿瘤性、结核性疾病的临床表现有诸多相似之处,最终确诊仍需依靠隐球菌抗原(CrAg)检测、真菌培养、病理活检[19]。未累及呼吸神经系统的骨隐球菌病治疗上通常采取抗真菌药物口服与局部病灶清除联合的治疗手段,若骨灶隐球菌已累及到循环、呼吸系统则需要结合患者本身健康状态、免疫水平、经济条件等,组织多学科联合治疗,选取最佳治疗方式控制疾病进展,延长生存周期。

本例骨、皮肤播散性隐球菌感染者在治疗上最终确定给予骨病灶清除术,配合口服氟康唑胶囊400 mg/d,服药2周皮损迅速减少,1个月后面部皮损全部消退,腰部肿物消失,嘱咐连续用药1年。患者现已停药,电话定期随访,回访反馈2023年6月核磁复查提示胸12椎体真菌感染术后改变,无新发感染灶,面部丘疹未复发。