注射用醋酸亮丙瑞林微球对中枢性性早熟女童骨代谢和生长发育的影响

田艳

中枢性性早熟又称促性腺激素依赖性性早熟或真性性早熟,其多发于青春期,主要表现为第二性征提前发育、身高线性生长提前、干骺端提前闭合、性器官提早成熟、性激素分泌异常等[1-2]。目前,临床针对中枢性性早熟主要以甲地孕酮等药物,配合生活习惯调整治疗为主,其能够反馈抑制垂体产生促性腺激素,降低卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和雌二醇(E2)等性激素分泌水平,消退第二性征,进而缓解患儿临床症状。但该方案药物不良反应和激素成瘾依赖性较重,长期使用会增加不良反应发生风险,且对于骨代谢和生长发育的调节效果不够显著和全面,患儿生长速度缓慢和预测成年后身材矮小的可能性仍存在。为此,本研究提出注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗中枢性性早熟的临床方案。醋酸亮丙瑞林微球不仅可减少性激素的合成和分泌,还能够增加患儿生长空间,提升其生长速度,改善预测成年后终身高[3-4]。本研究观察注射用醋酸亮丙瑞林微球对中枢性性早熟女童骨代谢和生长发育的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022年5月—2023年5月中国人民解放军陆军第七十三集团军医院收治的中枢性性早熟女童患儿80例,按照随机数字表法分为A组和B组,每组40例。A组年龄6～14(9.70±2.49)岁,病程1.5～9.1(5.79±1.71)个月,BMI 20～22(21.80±1.28)kg/m2。B组年龄6～13(9.20±2.70)岁;病程1.4～8.7(5.64±1.62)个月;体质指数(BMI)19～22(21.30±1.30)kg/m2。2组患儿一般资料比较差异不显著(P>0.05),具有可比性。本研究经中国人民解放军陆军第七十三集团军医院伦理委员会批准,家长知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准:符合《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[5]中相关标准,即:(1)患儿出现乳房发育、阴毛、腋毛生长及月经初潮,并伴有身高体质量增长过快,骨骼成熟加速,部分患儿还会出现头晕、头痛和视力下降等症状;(2)患儿LH水平>5 IU/L,且超声检查显示子宫和卵巢容积增加,同时卵巢内存在多个直径4 mm以上的卵泡。

1.2.2 纳入标准:(1)患儿一般情况良好,无其他严重基础性疾病,无其他严重脏器病变,可耐受常规检查及治疗;(2)无严重生殖系统疾病病史、意识及智力障碍或其他先天性疾病;(3)未因中枢性性早熟进行过临床治疗。

1.2.3 排除标准:存在研究所用药物过敏或正在参加其他临床试验者;患儿家长不配合研究者。

1.3 治疗方法 A组采用醋酸甲地孕酮分散片(青岛国海生物制药有限公司生产)160 mg口服,每天2次。B组采用注射用醋酸亮丙瑞林微球(武田药品工业株式会社生产)80 μg/kg皮下注射,4周1次。2组治疗周期均为6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)生长发育情况:治疗开始前3 d与治疗结束后3 d,分别测量2组身高,并计算生长速度,同时采用Bayley-Pinneau法预测患儿成年身高;(2)骨代谢情况:治疗开始前3 d与治疗结束后3 d,采集患儿空腹肘静脉血3 ml,离心后取血清,采用酶联免疫吸附法检测血清I型前胶原氨基端肽(PⅠNP)、β-胶原降解产物(β-CTX)和骨钙素N端中分子片段(N-MID)[6]水平;(3)性激素分泌:治疗开始前3 d与治疗结束后3 d,采集患儿空腹肘静脉血3 ml,离心后取血清,并采用全自动微粒子化学发光免疫分析检测FSH、LH和E2,水平越高表示性激素分泌紊乱程度越严重[7];(4)性征发育情况:治疗开始前3 d与治疗结束后3 d,分别采用盆腔B型超声观察2组子宫容积、卵巢容积和卵泡直径;(5)不良反应:包括阴道出血、红斑过敏、头晕出汗等。

1.5 疗效评定标准[8]显效:患儿第二性征消退,卵巢、子宫等发育正常,且LH水平改善>90%;有效:患儿第二性征异常发育情况有所好转,且LH水平改善20%～90%;无效:患儿临床症状表现无好转,且LH水平改善<20%。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 B组治疗总有效率为90.00%,高于A组的72.50%(χ2=4.021,P=0.045),见表1。

表1 A组与B组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 生长发育情况比较 治疗开始前3 d,2组身高、生长速度、预测成年身高比较差异不显著(P>0.05);治疗结束后3 d,2组身高、预测成年身高高于治疗开始前3 d,生长速度则下降,且B组治疗后身高、预测成年身高高于A组,生长速度低于A组(P均<0.01),见表2。

表2 A组与B组治疗前后生长发育情况比较

2.3 骨代谢情况比较 治疗开始前3 d,2组血清PⅠNP、β-CTX、N-MID水平比较差异不显著(P>0.05);治疗结束后3 d,2组血清PⅠNP、β-CTX、N-MID水平低于治疗开始前3 d,且B组低于A组(P均<0.01),见表3。

表3 A组与B组治疗前后骨代谢情况比较

2.4 性激素分泌比较 治疗开始前3 d,2组血清FSH、LH、E2水平比较差异不显著(P>0.05);治疗结束后3 d,2组血清FSH、LH、E2水平低于治疗开始前3 d,且B组低于A组(P均<0.01),见表4。

表4 A组与B组治疗前后性激素分泌比较

2.5 性征发育情况比较 治疗开始前3 d,2组卵巢容积、子宫容积、卵泡直径比较差异不显著(P>0.05);治疗结束后3 d,2组卵巢容积、子宫容积、卵泡直径小于治疗开始前3 d,且B组小于A组(P均<0.01),见表5。

表5 A组与B组治疗前后性征发育情况比较

2.6 不良反应比较 B组不良反应总发生率为10.00%,低于A组的32.50%(χ2=4.021,P=0.045),见表6。

表6 A组与B组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

目前,对于女童中枢性性早熟,国内主要通过甲地孕酮等激素药物治疗,搭配生活习惯调整,但受限于患儿体质因素,其重要脏器储备功能和内分泌调节能力发育不全,使得该方案应用效果不够显著和全面,易产生依赖性,同时激素疗法也难以在缓解患儿性征表现的同时改善其骨代谢和生长发育情况[9-10]。因此,选择专业持续的治疗方案以减轻中枢性性早熟女童的临床症状,并促进其正常生长发育成为研究热点。

甲地孕酮作为合成孕激素补充药物,具备高度选择性,使用后可以利用激素负反馈机制抑制患儿垂体—性腺功能发育,降低脑垂体对促性腺激素的敏感程度,从而减少性激素分泌,调控患儿性征发育进程,同时甲地孕酮无雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素效果,不会造成女童男性化,并且无需注射,口服用药仍具有高度生物活性,使用便捷,疗效可靠[11-12]。因此甲地孕酮等药物被认为是中枢性性早熟女童治疗的良好选择。但该方案也存在不足,首先甲地孕酮虽可通过抑制性激素分泌缓解临床症状,但药物治疗维持效果较短,同时该疗法对于患儿生长发育和骨代谢改善效果不显著[13]。为此,本研究提出注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗女童中枢性性早熟的临床方案。醋酸亮丙瑞林微球作为新型促性腺激素释放激素激动剂,对于性腺激素受体有着特殊的亲和力,对于蛋白分解酶也有着一定的抵抗力,使得其药物成分能够直接作用于垂体和下丘脑,抑制性激素分泌过程,以此降低FSH、LH、E2等水平,同时该药物在抑制患儿第二性征发育的同时还可延缓骨骼融合时间,放慢生长速度和骨龄,从而保护剩余生长潜能不被消耗,有助于后续改善患儿的成年终身高[14]。丁曙霞等[15]研究提到,醋酸亮丙瑞林微球的使用也能够使机体雌激素恢复到正常同龄女童水平,包括子宫容积、卵巢容积和卵泡直径等在内的性器官发育也会得到良好的改善效果。

本研究结果显示,B组治疗总有效率高于A组;2组治疗后身高、预测成年身高较治疗开始前升高,生长速度则下降,且B组治疗后身高、预测成年身高高于A组,生长速度低于A组;2组血清PⅠNP、β-CTX、N-MID与FSH、LH、E2水平较治疗开始前降低,且B组低于A组;2组卵巢容积、子宫容积、卵泡直径较治疗开始前减小,且B组小于A组;B组不良反应总发生率低于A组。证实注射用醋酸亮丙瑞林微球的治疗效果显著和安全性高,分析原因,该药物一方面能够直接作用于垂体—性腺机制,抑制性激素分泌和第二性征及性器官发育;另一方面也可从改善骨代谢,延缓骨骺闭合时间出发,在放慢患儿生长发育速度的同时,提高其最终成年身高,不仅多层面综合治疗效果突出,也降低了病症复发和成年后体质表现不佳的风险[16-17]。与此同时,PⅠNP作为骨胶原合成中释放的产物,可直观反映成骨细胞骨胶原合成活性,β-CTX是破骨细胞降解骨过程中释放的产物,可反映机体骨吸收水平,而N-MID则是骨合成时骨细胞产生的非特异性非胶原蛋白,能够维持骨正常矿化,反映成骨细胞活性及骨形成水平[18-19]。醋酸亮丙瑞林微球治疗方案能够有效改善性激素刺激下的骨代谢水平,抑制血液中游离的促生长因子的分泌,减缓骨骼生长速度,也侧面印证该治疗方案对性激素抑制、骨代谢和生长发育改善的可行性和实用性。但受限于本研究样本数量局限性,后续仍需深入探究醋酸亮丙瑞林微球注射液对中枢性性早熟女童骨代谢和生长发育的影响。

综上所述,注射用醋酸亮丙瑞林微球在中枢性性早熟女童中的治疗效果良好,可恢复患儿正常生长发育,并改善骨代谢,显著缓解患儿性激素水平,延缓骨龄,治疗安全性和实用性较高。

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