中成药临床随机对照试验文献分析报告（2021）＊

彭德慧，张雅姿，胡海殷，张俊华，季昭臣，3，王 辉＊＊

（1.天津中医药大学循证医学中心 天津 301617；2.国家药监局中医药循证评价重点实验室 天津 301617；3.天津中医药大学中医学院 天津 301617）

新时代中医药发展的基础是“传承精华，守正创新”，其目的在于提升临床疗效[1]。目前，随着品种繁多，剂型多样的中成药广泛应用于临床，中成药随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）研究也快速增长[2-4]。然而，在中成药RCT 的设计和实施过程中，存在着设计漏洞和一定的方法学问题，影响研究结果的真实性与可靠性[5]。因此，做科学规范的研究，获得高质量有效性和安全性证据就越来越重要[6]。本研究基于中成药临床证据数据库（Evidence database system，EVDS），对2021年中成药临床研究证据进行统计、分析与评估，旨在通过分析中成药临床研究数据，为临床合理安全用药提供证据支撑，推动中医药临床研究和决策模式的转变，为后续相关临床研究的开展和证据转化应用提供参考[7]。

1 资料与方法

1.1 文献检索

基于中成药临床证据数据库EVDS，补充检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、SinoMed、Cochrane Library、PubMed、EMbase 等数据库，检索时限为2021年1月1日-2021年12月31日。

1.2 纳入标准

研究类型为RCT，研究对象不做限制。试验组干预措施为中成药、中成药+其他干预，中成药剂型不限；对照组干预措施为中成药、其他干预、中成药+其他干预、空白对照或安慰剂等；评价指标不做限制。

1.3 排除标准

非随机分组研究；重复发表的研究；无法获得全文或数据不全的研究；学位论文；会议论文。

1.4 文献筛选

EVDS 已收录的文献，由系统导出并按所需条目进行人工梳理。采用Note Express 软件对补充检索的文献进行查重及筛选。通过Excel 建立数据采集表，提取纳入RCT 的发表信息、疾病类型、样本量、干预措施、评价指标等信息。

1.5 质量评价

采用Cochrane Handbook（Version 5.3）推荐的偏倚风险评价工具（ROB），对纳入文献方法学质量进行评价，包括随机分组、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告结果及其他偏倚等7个条目。

1.6 数据分析

对提取信息进行描述性分析或文献计量学分析。其中样本量、中英文期刊分布、疾病类型及研究数量、中成药频次排序、多中心研究概况、报告规范评价以表格形式呈现；临床研究参与机构及干预对照措施采用条形图；方法学质量评估采用堆积条形图；疾病分布采用树状图、伦理审批与方案注册采用描述性分析。

2 结果

2.1 发表概况

2021 年，中成药RCT 共发表2215 项，其中，中文2206 项、英文9 项。中文717 项（32.50%）研究报告了基金资助，其中641 项（29.05%）为国家级项目；英文6项（66.67%）研究报告了基金资助。研究共涉及患者237379例，各研究样本量介于30-8000例，平均样本量为108例。样本量<100例的研究占半数以上（1307项，59.01%），样本量介于100-199 例的研究774 项（34.95%），样本量介于200-499 的研究129 项（5.82%），样本量>500 例的研究仅5 项，占比不足1%。样本量>500例的中成药RCT研究信息见表1。

表1 2021年样本量>500例中成药RCT涉及的中成药品种、疾病

表2 2021年中成药RCT涉及中文期刊发文量排序（发文量≥25）

2.2 地区及机构分布

全国共计30 个省市自治区在2021 年发表了中成药RCT 研究，中文RCT 发文量前3 位的地区为河南省（389 篇）、广东省（190 篇）、辽宁省（144 篇），英文RCT发文量前3 位的地区为江西省（3 篇）、湖北省（2 篇）、浙江省（2 篇）。研究参与单位覆盖三级医院、二级医院、一级医院（乡镇卫生院）、医学院校、科研机构、民营医院等。中文文献中，以三级医院作为第一单位的文献占比80.28%（1771/2206）；英文文献的第一单位均为三级医院。2021 年，中成药RCT 发文量排名前3位的研究参与单位为河南中医药大学及其附属医院（30 篇）、北京中医药大学及其附属医院（24 篇），郑州大学及其附属医院（21篇），研究参与机构发文量排名（Top10）见图1。

图1 2021年中成药临床研究参与机构发文量排名（Top10）

2.3 发表期刊情况

2021 年中成药RCT 发表文献涉及381 个期刊。中文期刊373 个，其中，北大中文核心收录期刊31 个，发文176 篇（7.93%），《中成药》发文量最多（27 篇）；中国科学引文数据库（CSCD）收录期刊69个，发文430篇（19.38%），《世界中医药》发文最多（43篇）。发文量排名前10 的中文期刊依次为《新中医》《现代药物与临床》《临床合理用药杂志》《中国民间疗法》《实用中西医结合临床》《世界中医药》《医学理论与实践》《实用中医药杂志》《内蒙古中医药》《中国现代药物应用》。发文量 ≥ 25 篇的中文期刊见表2。英文期刊8 个，均被SCI 收录，影响因子（Impact factor，IF）介于1.925-9.927。IF 最高的期刊为Front Med（IF=9.927，1 篇）。英文期刊发文情况见表3。

表3 2021年中成药临床研究英文期刊发文情况

2.4 疾病类型与分布

2.4.1 各系统疾病研究数量

根据最新发布的ICD-11 疾病分类统计，2021 年度发表的中成药RCT涉及26类疾病，循环系统疾病发文量居首位（391 篇，17.52%），其次为呼吸系统疾病（319 篇，14.40%，包含8 项新型冠状病毒肺炎研究）、神经系统疾病（244 篇，11.02%）。中成药RCT 涉及ICD-11疾病分类（Top 10）见表4。

表4 中成药RCT涉及ICD-11疾病分类（Top 10）

2.4.2 疾病分布

对2021年度中成药RCT涉及疾病名称进行统计，结果显示：循环系统中，以冠心病和心绞痛发文量最多（两种疾病均为54 篇，2.44%）；呼吸系统中，以慢性阻塞性肺疾病发文量最多（52 篇，2.35%）；神经系统中，以缺血性脑卒中发文量最多为（137 篇，6.19%)；泌尿生殖系统中，以慢性肾小球肾炎发文量最多（22篇，0.99%)。

研究热度较高（发文量前10）的疾病依次为缺血性脑卒中（137 篇，6.19%）、心绞痛（54 篇，2.44%）、冠心病（54 篇，2.44%）、慢性阻塞性肺疾病（52 篇，2.35%）、糖尿病肾病（49 篇，2.21%）、心力衰竭（32 篇，1.44%）、急性心肌梗死（28 篇，1.26%）、慢性心力衰竭（26 篇,1.17%）、肺炎（24 篇，1.08%）、支气管哮喘（24 篇，1.08%）、类风湿性关节炎（24 篇，1.08%）。与2020 年相比，糖尿病肾病、急性心肌梗死、支气管哮喘等疾病研究数量增多，而盆腔炎等妇科疾病的关注度有所下降，中成药RCT年度疾病分布情况见图2。

图2 2021年中成药临床研究疾病分布

2.5 中成药情况

纳入RCT 涉及中成药750 种（口服中成药619 种、中药注射剂91 种、外用中成药40 种），治疗疾病以循环系统疾病和呼吸系统疾病为主。发文量排名前10的口服中成药包括：百令胶囊（55 篇）、参松养心胶囊（40篇）、麝香保心丸（32篇）、通心络胶囊（29篇）、复方丹参滴丸（27 篇）、雷公藤多苷片（24 篇）、芪参益气滴丸（20篇）、康复新液（17篇）、舒肝解郁胶囊（16篇）、华蟾素胶囊（15篇）、芪苈强心胶囊（15篇）。发文量排名前10 的中药注射剂包括：醒脑静注射液（48 篇）、痰热清注射液（36 篇）、丹红注射液（35 篇）、丹参川芎嗪注射液（34篇）、参麦注射液（33篇）、参附注射液（32篇）、复方苦参注射液（24 篇）、丹参多酚酸盐注射液（22篇）、丹参注射液（22篇）、血栓通注射液（22篇），以活血化瘀、益气通脉功效为主。发文量排名前3 的外用中成药包括：康复新液（8篇）、保妇康栓（7篇）、康妇消炎栓（7 篇）。中成药各品种研究数量排序情况，见表5、表6。

表5 2021年口服中成药各品种的研究数量排序（发文量≥10篇）

表6 2021年中药注射剂各品种的研究数量排序（发文量≥10篇）

2.6 干预对照设计

纳入2215 项RCT 包括双臂试验2136 项，三臂试验62 项，四臂试验17 项。双臂试验涉及69 种干预对照设计，包括“中成药+西药vs.西药”725 篇（32.86%）；“中成药+西药+常规治疗vs.西药+常规治疗”517 篇（23.44%）；“中成药+常规治疗vs.常规治疗”227 篇（10.30%）。2021 年中成药RCT 干预对照设计（发文量>10篇）见图3。

图3 2021年中成药RCT干预对照设计（发文量>10篇）

2.7 多中心研究概况

多中心RCT 共73 篇（3.30%），涉及76 种口服中成药、3 种中药注射剂；研究疾病类型以呼吸系统疾病（包括新冠肺炎研究3项）、循环系统疾病、消化系统疾病为主。中心数量最少为2 家，最多为41家；2家中心合作的研究最多（13 项）。63 项（86.30%）研究涉及中医疾病证型。合作中心（数量>10家）的RCT涉及中成药、疾病情况见表7。

表7 2021年多中心RCT涉及中成药及疾病分布

2.8 方法学质量

中文文献中31.23%的研究存在“产生随机序列的方法”问题，主要是仅提到随机分组而未详细说明实施方法；仅2.04% 的研究报告实施“分配隐藏”；10.66%的研究报告实施受试者盲法；14.42%的研究报告实施结果评价盲法；62.01%的研究报告存在“其他偏倚”，主要原因是未报告方案注册或研究资金来源。501篇（22.070%）研究报告使用了盲法，仅使用受试者盲法236 篇，仅使用结果评价盲法319 篇，同时采用两种盲法的研究为54 篇（2.18%）。英文文献中，33.33%的研究存在“产生随机序列的方法”问题，33.33%的研究报告实施“分配隐藏”；44.44%的研究报告实施受试者盲法；44.44%的研究报告实施结果评价盲法；22.22%的研究报告存在“其他偏倚”，主要原因是未报告方案注册或研究资金来源。RCT 方法学质量评估，见图4。

图4 RCT方法学质量评估

报告规范方面，参考CONSORT 报告规范（主次条目共37项），执行较好的条目（“完全报告”率>80%）共17 条（45.95%），执行较差的条目（完全报告率<30%）共18条（48.65%）。CONSORT报告规范中执行较好的条目主要包括：研究背景阐述、结构式摘要、受试者分组及资料收集场所等，而执行较差的条目主要出现在“试验设计”部分。此外，执行较差的条目与方法学质量评价中存在方法学问题的条目具有高度的关联性，如随机方法、分配隐藏、盲法的实施、其他偏倚等。2021年中成药临床研究报告规范评价信息见表8。

表8 2021年中成药临床研究报告规范评价

2.9 伦理审批与方案注册

2215项RCT 中，1216项研究（中文1208项、英文8项）报告了伦理审批，12 项研究（中文6 项、英文6 项）报告了注册信息。

3 总结

2021 年中成药RCT 共发表文献2215 篇，中文期刊占比99.59%、英文期刊占比0.41%。发文量较2020年（1285 篇）上升了72.37%，较2019 年（2463 篇）下降了10.10%[8-9]。研究单位分布基本覆盖全国各省，中文RCT 发文量以河南省、广东省、辽宁省较高，英文RCT发表则以江西省、湖北省、浙江省为主。期刊方面，2021 年CSCD 期刊的中成药RCT 发文量较2020 年上升了11.66%，较2019年上升了15.65%，由此可见2021年的文章质量较往年有所提升[8-9]。循环系统疾病和呼吸系统疾病依然是研究热点，尤其是循环系统近三年的关注度都相对较高[10-16]，神经系统发文量比上一年度提升了两个名次；缺血性脑卒中、冠心病、心绞痛、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病肾病发文量较多，陆续有研究者在研究热点的专病领域进行总结性研究，开展RCT 研究较多的中成药为百令胶囊、参松养心胶囊、醒脑静注射液等，与热点疾病具有相关性。研究规模方面，研究样本量跨度较大，但仍以小样本研究（样本量<100）为主。近三年随机对照试验的文献研究显示，小样本研究仍然超过半数，可能会对试验结果的严谨性和科学性造成影响。在多中心研究中，中医证型的关注度较前两年有所提高。干预对照设计方面，以中西药联用疗效观察为主。方法学质量方面，分配隐藏、盲法应用、样本量估算等问题仍未得到足够重视。伦理审批及试验注册方面，英文RCT 的报告率均较高，中文RCT伦理审批报告率较2020年上升9.64%，较2019 年上升了13.69%，且超过半数，说明对伦理审批重视程度提高。而试验注册环节仍然重视不足。

中成药临床随机对照试验证据可见：①临床随机对照试验质量较高的文章大多在试验前进行了试验注册、方案审批、有资金支持，试验开始前拥有完整的试验方案，如详细的样本量估算及对随机分组时的详细描述，此外这些研究大多为多中心、大样本量试验，试验结果具有明显的可靠性与真实性。②在方法学质量方面，Cochrane 偏倚风险评估提示随机序列的产生方法、分配隐藏、盲法应用方面仍应持续关注，这将影响临床试验的科学性；其他偏倚主要来自试验注册与资金支持，目前虽有大量的临床试验开展，但注册率仍需提高，临床试验开展之前在中国临床试验注册中心（ChiCTR）或其他平台注册，有助于临床研究的规范化管理及减少研究浪费。③在临床随机对照试验报告规范方面，执行较差条目主要产生于试验方案的设计，如没有详细介绍样本量估算过程，在随机分配序列的生成方面缺乏相关解释，具体描述的随机方法主要涉及中央/系统随机、随机数字表、抽签法等，此外还存在受试者的基线资料不完整，未对研究结论的完整性进行相关解释与描述等，不利于研究结果呈现及高效转化与应用。

总体来说，本年度RCT 研究具备一定数量，但是在研究质量和影响力上需要持续关注。提出如下建议：①在试验设计方面，减少中成药加载效应的阳性对照设计，多采用中西药对比、安慰剂研究、空白对照等设计，关注中成药的净效应，合理的试验设计将会减少治疗效果评价的偏倚[17]。②研究者也需要重视研究的方法学质量，采用随机方法分组要进行详细的分组描述；引入中央处理系统等控制偏倚来源，提高试验注册和试验实施过程中的管理规范，以推动高质量中医药临床证据生产的科学化和规范化，增加临床试验的严谨性和可靠性[18]。③满足伦理要求的同时，尽可能开展多中心、大样本、确证性研究，提高证据的科学性，减少研究浪费。④在指标的选择上，虽然中医证型的关注度较往年有所提升，但仍缺乏中医特色指标，建议基于当前中成药证据现状以及中成药的临床应用，制定规范化、具有中医特色的中成药临床应用的专家共识，按照有效性试验核心结局指标（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials， COMET）工作组制定的核心指标集研制规范和核心指标集（core outcome set， COS）学会标准，提升指标选择的科学性和合理性[19-22]。