盐酸纳布啡联合右美托咪定对腹腔镜减重手术患者术后恢复质量及疼痛的影响

樊金燕 陈丽莉 刘苏 张传武 孟振昂 王光磊

徐州医科大学附属医院麻醉科 （江苏徐州 221002）

腹腔镜减重手术是治疗病态肥胖最有效的方式之一［1］。在肥胖患者中，由于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及心血管疾病等合并症的高患病率，使得患者术后镇痛方式的选择具有挑战性。使用以阿片类药物为中心的疼痛管理策略，容易导致患者呼吸抑制［2］，而术后疼痛控制不佳，影响患者术后下床、胃肠功能恢复等［3］。研究［4］表明，围术期使用非阿片类佐剂可以改善肥胖患者的疼痛且具有更大的安全性。盐酸纳布啡是一种κ 受体激动剂，μ 受体拮抗剂，其与吗啡的镇痛效果相当，但在不良反应如恶心呕吐、呼吸抑制等方面具有优越性［5］。右美托咪定是一种选择性α2受体激动剂，具有镇静、镇痛和抗焦虑作用［6］。Meta 分析［7］显示，右美托咪定可以减轻肥胖患者术后疼痛与恶心呕吐，提高患者恢复质量。目前，这两种药物联合用于减重手术未见报道。本研究旨在探讨盐酸纳布啡与右美托咪定联合应用对腹腔镜减重手术患者术后恢复质量、疼痛及不良反应的影响，为肥胖患者多模式镇痛方案提供一新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究是一项前瞻性、随机双盲对照试验，方案通过医院伦理委员会的批准（编号：XYFY2023-KL147-02），并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2300074027），入组患者均获得书面知情同意。纳入我院2023 年1-9 月择期行腹腔镜减重手术患者169例，年龄：18～65岁；体质量指数（BMI） ≥ 30 kg/m2；ASA 分级Ⅱ-Ⅲ级。排除标准：严重的心血管疾病、慢性肾衰竭或肝功能障碍；既往上腹部手术；严重酗酒，近期使用阿片类药物、慢性疼痛史；存在心动过缓、心律失常、低血压；对试验药物过敏者；长期使用皮质类固醇或怀孕者；存在精神或神经系统疾病；拒绝签署知情同意；同时参与其他临床试验。剔除标准：手术取消；术中出现严重不良事件，如过敏反应、大出血等；术后入ICU；手术时长≥ 3 h。

1.2 分组与处理采用RAND 和RANK 函数生成的随机数字表，将患者分为对照组（C组）、纳布啡组（N 组）、右美托咪定组（D 组）和纳布啡联合右美托咪定组（ND组）。患者的分配号被放在不透明的密闭信封中，由一名不参与研究的护士打开并准备试验药物（右美托咪定200 μg 稀释至20 mL，纳布啡20 mg 稀释至10 mL，生理盐水至同样容量）。所有手术均由同一组外科医生完成。患者、外科医生、麻醉医生、数据收集人员均对分组情况不知情。试验药物根据校正体重（ABW）计算：ABW=理想体重（IBW）+0.4*［总体重（TBW）-IBW］，IBW=身高-105（男100）。本研究最初纳入患者169 例，剔除8 例（2 例拒绝参与，1 例合并其他手术，3 例手术时间> 3 h，2 例术后入ICU），最终161 例患者被纳入。4 组患者性别、年龄、BMI 等一般资料比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。见表1。

表1 一般资料比较Tab.1 Comparison of general data

1.3 麻醉方法所有参与者术前禁食8 h，禁水2 h。入手术室后，开放上肢静脉通路，常规监测心电图、脉氧和有创动脉血压。分别采用BIS值和TOF值监测麻醉深度和肌松程度。麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg 和地塞米松10 mg。待TOF 值降至0、BIS ＜ 60 时插入气管导管，选用PCV-VG 模式进行机械通气，潮气量为6～8 mL/kg，吸呼比为1∶2，吸入氧浓度为60%，PEEP 值为5 cmH2O，调整呼吸频率使PETCO2维持35～45 mmHg。麻醉诱导完成后，由一位高年资医生在超声引导下给予0.375%罗哌卡因行双侧腹横肌平面阻滞（每侧20 mL）。干预措施：D 组与ND 组：诱导前10 min泵注右美托咪定1 μg/kg，随后以0.4 μg/（kg·h）泵至手术结束前20 min；N 组与ND 组：手术结束前20 min 给予0.2 mg/kg 纳布啡；C 组：给予同样容量生理盐水。麻醉维持：静脉泵注丙泊酚2～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.5 μg/（kg·min）和吸入1%七氟烷，使麻醉深度维持在40～60，并根据需要追加罗库溴铵。术中，维持HR 及MAP 的波动幅度不超过基础值的20%。手术结束前20 min 停用七氟烷，并静脉注射2 mg 托烷司琼，手术结束时停用丙泊酚和瑞芬太尼。如没禁忌证，则常规使用2 mg/kg 舒更葡糖钠拮抗残余肌松，所有患者均在手术室进行复苏和拔管，拔管后送至恢复室。术后常规静脉滴注氟比洛芬酯50 mg，并根据患者情况予以地佐辛以维持VAS评分≤ 4分。如患者出现严重恶心呕吐，给予甲氧氯普胺10 mg 肌肉注射。

1.4 观察指标收集患者基线资料；记录患者术后第1 天（POD1）、术后第2 天（POD2）的QoR-40 评分；手术结束时（T1）、拔管前（T2）、拔管时（T3）、拔管后5 min（T4）、拔管后10 min（T5）的MAP 和HR；术后即刻、术后2、6、12、24、48 h 的VAS 评分；丙泊酚与瑞芬太尼的使用量，48 h 内地佐辛用量；苏醒期躁动情况；拔管时间、术后首次肛门排气与下床活动时间、出院时间；恶心、呕吐等不良反应发生率。

1.5 统计学方法采用PASS15.0 进行样本量计算，主要结局指标为POD1 的QoR-40 评分，根据预试验结果，N 组、D 组、ND 组、C 组QoR-40 评分均数分别为156.2、165.5、169.0、154.8，标准差分别为14.8、17.4、13.5、19.4，假设α 为0.05，1-β 为90%，计算出每组38 例，考虑10%的脱落率，总样本量为169 例。

使用SPSS 25.0 进行统计分析；使用Shapiro-Wilk检验判断连续性数据是否服从正态分布；正态分布的连续性数据以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni校正；不同时间点的QoR-40 评分、VAS、MAP 和HR比较采用广义估计方程，两两比较采用LSD法；非正态分布的定量资料以中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者QoR-40 评分比较各组患者QoR-40 评分显示，不同时间、分组、时间与分组的交互效应差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。4 组患者组内比较，POD1、POD2 的QoR-40 评分均低于术前（P＜ 0.05），POD2 的QoR-40 评分高于POD1（P＜0.05）。4 组患者组间比较，术前QoR-40 评分差异无统计学意义（P> 0.05）；POD1、POD2 时，ND 组患者的QoR-40 评分均高于C 组、N 组，D 组的QoR-40 评分均高于C 组（P＜ 0.05）。见表2。

表2 QoR-40 评分比较Tab.2 Comparison of QoR-40 scores ±s

表2 QoR-40 评分比较Tab.2 Comparison of QoR-40 scores ±s

注：与C组相比，*P ＜ 0.05；与N组相比，#P ＜ 0.05；与术前相比，△P ＜ 0.05；与POD1相比，▲P ＜ 0.05

项目术前POD1 POD2 P值C组（n = 41）181.2±10.4 154.8±14.4△163.0±11.9△▲＜ 0.001 N组（n = 40）180.9±8.8 159.5±14.4△166.7±12.5△▲＜ 0.001 D组（n = 39）179.6±11.5 164.3±16.2*△168.3±12.0*△▲＜ 0.001 ND组（n = 41）178.1±10.8 169.7±11.3*#△172.6±10.2*#△▲＜ 0.001 P值0.550＜ 0.001 0.001

2.2 各组患者不同时间点MAP和HR比较各组患者MAP 和HR 显示，不同时间、分组、时间与分组的交互效应差异均有统计学意义（P＜ 0.001）。4 组患者组内比较，与T1相比，T2、T3、T4、T5时的MAP 和HR 均升高（P＜ 0.05）；4 组患者组间比较，ND 组、D 组T2、T3、T4时的MAP 和HR 上升幅度小于C 组与N 组（P＜ 0.05）；ND 组、D 组T5时的MAP上升幅度小于C 组（P＜ 0.05），HR 上升幅度小于C组与N 组（P＜ 0.05）。见表3。

表3 不同时间点MAP 和HR 比较Tab.3 Comparison of MAP and HR at different time points ±s

表3 不同时间点MAP 和HR 比较Tab.3 Comparison of MAP and HR at different time points ±s

注：与C组相比，*P ＜ 0.05；与N组相比，#P ＜ 0.05；与T1相比，△P ＜ 0.05

项目MAP（mmHg）C组N组D组ND组HR（次/min）C组N组D组ND组T1 T2 T3 T4 T5 88.5±8.0 89.3±7.8 85.6±7.6 86.3±10.4 100.8±7.3△98.2±7.3△93.0±7.6*#△93.1±10.3*#△109.1±5.8△106.4±7.4△98.5±8.0*#△96.8±9.1*#△101.6±6.7△98.4±8.6*△93.3±7.3*#△92.5±7.9*#△95.7±8.6△93.9±8.2△91.0±6.2*△90.4±8.1*△77.1±8.0△76.7±8.2△73.1±6.6*#△72.1±6.6*#△67.2±12.2 65.8±10.5 66.3±9.3 64.9±10.1 83.0±9.9△79.5±9.3△74.7±8.7*#△72.7±9.1*#△93.3±10.9△87.8±9.4△80.8±9.2*#△76.7±8.8*#△81.4±9.5△80.1±8.3△74.3±8.4*#△73.8±8.6*#△

2.3 各组患者术中及术后资料比较ND 组、D 组丙泊酚与N 组和C 组相比均减少（P＜ 0.05）。ND组、D 组瑞芬太尼与C 组相比均减少（P= 0.004，P= 0.046），且ND 组少于N 组（P= 0.041）。ND 组、D组、N组患者术后SAS评分、补救镇痛药物用量与C组相比差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。4组患者拔管时间、首次下床活动时间、首次排气时间与出院时间差异均无统计学意义（P> 0.05）。见表4。

表4 术中及术后资料比较Tab.4 Comparison of intraoperative and postoperative data ±s

表4 术中及术后资料比较Tab.4 Comparison of intraoperative and postoperative data ±s

注：与C组相比，*P ＜ 0.05；与N组相比，#P ＜ 0.05

项目丙泊酚（mg）瑞芬太尼（mg）拔管时间（min）SAS评分（分）地佐辛（mg）首次下床活动时间（h）首次排气时间（h）出院时间［M（P25，P75），d］P值＜ 0.001 0.002 0.107＜ 0.001＜ 0.001 0.246 0.477 0.849 C组（n = 41）354.48±121.87 2.10±0.55 10.73±2.60 4.56±0.84 13.66±5.07 11.90±3.51 26.40±5.80 1.9（1.8，2.0）N组（n = 40）366.60±104.50 2.01±0.62 11.15±2.51 3.98±0.73*8.65±4.44*13.38±3.72 26.05±3.75 1.9（1.7，2.1）D组（n = 39）288.67±81.79*#1.77±0.50*11.72±2.50 3.85±0.96*9.74±4.82*12.48±3.09 24.79±4.35 1.9（1.8，2.2）ND组（n = 41）282.04±75.12*#1.69±0.46*#12.10±3.07 3.61±1.00*7.07±4.19*13.16±4.07 25.72±4.83 1.9（1.8，2.1）

2.4 各组患者术后不同时间点VAS评分比较各组患者VAS 评分显示，不同时间、分组、时间与分组的交互效应差异均有统计学意义（P＜ 0.001）。4 组患者组内比较，术后2、6、12 h 的VAS 评分均高于术后即刻（P＜ 0.05）；ND 组患者术后48 h 的VAS 评分低于术后即刻（P＜ 0.05）。4 组患者组间比较，拔管即刻、术后24 h、术后48 h 的VAS 评分差异无统计学意义（P> 0.05）。与C 组相比，3 组患者术后2、6 h 的VAS 评分差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。在术后12 h，D 组、ND 组的VAS 评分低于C 组（P＜ 0.05）。见表5。

表5 不同时间点VAS 评分比较Tab.5 Comparison of VAS scores at different time points ±s，分

表5 不同时间点VAS 评分比较Tab.5 Comparison of VAS scores at different time points ±s，分

注：与C组相比，*P ＜ 0.05；与术后即刻相比，#P ＜ 0.05

时间术后即刻术后2 h术后6 h术后12 h术后24 h术后48 h P值C组（n = 41）1.98±1.49 3.85±1.46#4.37±1.39#3.15±1.01#2.29±1.06 1.46±1.16＜ 0.001 N组（n = 40）1.70±1.29 2.60±1.39*#3.43±1.50*#2.75±1.13#1.98±0.92 1.35±0.86＜ 0.001 D组（n = 39）1.64±1.22 2.62±1.46*#3.31±1.54*#2.64±1.06*#2.08±1.37 1.28±0.97＜ 0.001 ND组（n = 41）1.61±1.28 2.37±1.22*#2.95±1.41*#2.41±1.38*#1.83±1.22 1.17±0.92#＜ 0.001 P值0.633＜ 0.001＜ 0.001 0.027 0.274 0.613

2.5 各组患者不良反应发生情况比较3 组患者与C 组相比，拔管期间呛咳的发生率明显降低（P= 0.001）。在术后48 h内，ND组、D组患者恶心的发生率低于C 组（P＜ 0.05），ND 组患者呕吐的发生率低于N 组、C 组（P＜ 0.05）。4 组患者其他不良反应相比差异均无统计学意义（P> 0.05）。见表6。

表6 不良反应发生情况比较Tab.6 Comparison of adverse reactions 例（%）

3 讨论

随着舒适化医疗和加速康复外科在临床中的推广，术后恢复质量的评估不仅局限于临床数据，更加注重以患者为中心的结局指标［8］。2000 年，MYLES 等［9］首次提出QoR-40 量表，并在临床中广泛使用。QoR-40量表是一项有效、可靠并经过广泛验证的量表，它从情绪状态、身体舒适度、心理支持、自理能力和疼痛5 个方面综合了解患者的恢复情况。研究［10］显示，QoR-40 评分增加6.3 分即预示着患者的恢复情况得到改善。本研究中，D 组、ND 组患者术后QoR-40 评分均增加，且联合用药组增加> 6.3 分，提示两药联合可以发挥协同作用，延长药物作用时间，改善腹腔镜减重手术患者术后早期恢复质量。随着ERAS 理念的开展，鼓励患者早期下床活动、有效的疼痛管理与恶心呕吐预防，促进了患者恢复，使得大多数减重手术患者在术后48 h 内出院，这与本研究发现一致。

目前，术后阿片类药物的使用及其相关并发症已成为临床亟待解决的重大问题［11］。已有研究建议使用神经阻滞、患者自控镇痛等多模式镇痛技术，还包括非甾体类抗炎药、右美托咪定及其他药物的组合来减少阿片类药物的使用［12-13］。右美托咪定无呼吸抑制作用，通过激活蓝斑核内密集的α2肾上腺素能受体，减少兴奋性递质去甲肾上腺素的释放，从而产生镇静作用；通过作用于脊髓上α2受体减弱伤害性神经信号传递，同时作用于周围神经抑制Aα和C 纤维的神经传导产生镇痛效应［6，14］。纳布啡是一种阿片受体激动拮抗剂，κ 受体特性使其阻断内脏痛效果更好，而μ 受体拮抗特性使其呼吸抑制具有“封顶效应”［5］。研究［15］发现，纳布啡在手术患者中可产生良好的镇痛并减少躁动的发生。右美托咪定镇痛作用有限，但其与纳布啡联合应用具有阿片类药物保留效应，从而提高镇痛效果并减少苏醒期血流动力学波动、躁动等不良反应的发生。

本研究发现，纳布啡、右美托咪定单独或联合用药均可以改善患者躁动情况，减轻术后疼痛，增加患者对气管导管的耐受性。尤其是联合用药组患者苏醒期MAP 和HR 波动更小，术后补救镇痛消耗更少，提示两药联合进一步提高了患者的舒适度，实现了术后镇痛的减阿片化。与既往研究［16-17］一致，患者在苏醒期间使用纳布啡和右美托咪定，可以有效改善患者循环波动，减轻拔管应激反应。

腹腔镜减重手术由于气腹压力、阿片类药物使用以及术后胃容量急剧缩小，患者易出现恶心呕吐，从而导致误吸、吻合口瘘等不良反应［18］。有研究［19］显示，术中输注右美托咪定可以降低妇科腹腔镜手术患者术后恶心呕吐的发生率。一项荟萃分析［20］表明，右美托咪定用于患者自控镇痛中，降低了疼痛强度、阿片类药物用量与恶心呕吐的发生率。本研究中使用右美托咪定的两组患者术后恶心呕吐的发生率较低且联合用药组更低，其机制可能是右美托咪定减少了术中阿片类药物的用量，与纳布啡联用同时减轻患者疼痛，从而减少了恶心呕吐的发生。

右美托咪定最常见的不良反应是低血压与心动过缓，本研究中4 组患者拔管时间、术中低血压与心动过缓的发生率差异无统计学意义，这可能与我们提前停药与选用的右美托咪定为0.4 μg/（kg·h）有关。研究［21］显示，在减重手术中泵注0.2～0.8 μg/（kg·h）右美托咪定并不延长拔管时间，而心血管不良反应与剂量增加相关。由此可见，右美托咪定联合纳布啡麻醉，可以维持术中稳定的血流动力学而不影响患者苏醒时间。

本研究的局限性有：第一，右美托咪定与纳布啡的剂量选择与用药时间仍存在争议，虽然我们的给药方案被证明是有效的，但它可能不是最佳的。第二，我们仅评估了患者术后48 h 内的恢复质量与疼痛评分，没有继续长期随访，缺乏对患者远期预后及慢性疼痛的评估。第三，本试验是一项小样本、单中心研究，且减重患者个体异质性较大，未来仍需多中心、大样本的前瞻性试验来验证。

综上所述，盐酸纳布啡与右美托咪定联合应用可以改善腹腔镜减重手术患者术后早期恢复质量与疼痛，减轻患者苏醒期血流动力学波动，减少恶心呕吐的发生率，为临床多模式镇痛方案提供重要参考。

【Author contributions】FAN Jinyan performed the experiments and wrote the article.CHEN Lili performed the experiments.ZHANG Chuanwu and MENG Zhenang revised the article.LIU Su and WANG Guanglei designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.