美托洛尔联合厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭的疗效

文/杨琴，赵延雷

急性髓系白血病（AML）是一种恶性血液病，其源于骨髓造血干细胞或早期祖细胞的异常增殖。在成人患者中，AML 是最常见的急性白血病类型。随着年龄的增加，AML 的发病率也逐渐上升，其中老年人患者约占所有AML 患者的50%以上[1-2]。老年AML 患者的预后较差，主要原因是老年患者常伴有多种基础疾病，耐受力差，不适合接受强化化疗或造血干细胞移植；此外，老年AML 患者的遗传学和分子生物学特征也不利于治疗，如高危核型、多基因突变等。因此，寻找适合老年AML 患者的有效、安全、便捷的治疗方案是目前临床急需解决的问题。阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）是一种低毒性的DNA甲基转移酶抑制剂，可以通过抑制DNA 甲基化，恢复肿瘤细胞正常的表观遗传状态，诱导肿瘤细胞分化、凋亡和免疫应答，且已被证实对老年AML 患者有一定的治疗效果，但其缓解率仍不理想，且存在耐药性问题。因此，与其他药物联合应用AZA 可能是提高其疗效的一种策略。维奈克拉（Venetoclax，VEN）是一种口服的药物，属于Bcl-2 抑制剂类别。它的作用机制是通过诱导肿瘤细胞的线粒体外膜通透性增加，从而促使细胞色素C 和其他凋亡因子的释放，进而加快肿瘤细胞的凋亡进程。VEN 已被证实对多种白血病类型有良好的治疗效果，尤其是对难治性或复发性的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。近年来，也有一些研究表明VEN 与其他药物联合应用对老年AML 患者有较好的临床效果和安全性[3-5]。据此，本研究旨在探讨AZA 联合VEN 治疗老年AML患者的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

将2022 年3 月至2023 年3 月我院收治的74 例老年AML 患者随机分为两组。对照组男性21 例，女性16 例，年龄67～75 岁，平均年龄（69.21±2.06）岁；研究组男性24 例，女性13 例，年龄68～79 岁，平均年龄（70.04±2.13）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：①临床诊断为AML；②未接受过任何抗白血病治疗或仅接受过支持性治疗；③具有完整的临床资料和随访数据；④签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤或严重的心、肝、肾等器官功能不全；②合并急性早幼粒细胞白血病（APL）或急性淋巴细胞白血病（ALL）；③对AZA 或VEN 有过敏史或不耐受；④在研究期间退出或丢失随访。

1.2 方法

对照组仅给予AZA（生产厂家：四川汇宇制药股份有限公司，批准文号：国药准字 H20193280）治疗，剂量为75 mg/m2，静脉滴注或皮下注射，每日1次，连续7d，为一个周期，每28d 重复一次，至少治疗2 个周期。研究组在对照组基础上加用VEN（生产厂家：AbbVie Ireland NL B.V. 批准文号：国药准字HJ20200055）治疗，剂量为100 mg，口服，每日2 次，连续28d，为一个周期，每28d 重复一次，至少治疗2 个周期。两组均按需给予支持性治疗，如输血、抗感染、调节电解质等。

1.3 观察指标

①临床有效率：统计两组治疗2 周期后AWL 缓解率，根据疾病进展分为显效、有效、无效三个等级；②不良反应发生率：统计两组治疗后不良反应发生情况，包括呕吐、腹泻、发热、腹痛的发生情况；③血液学指标：统计两组治疗前后的血液学指标，包括血小板计数、白细胞计数、骨髓原始细胞比率。分别在治疗前、治疗2 个周期后采用全自动血细胞分析仪进行检测，并取骨髓涂片进行巴氏染色后在光学显微镜下计数；④炎性因子水平：统计两组治疗前后相关炎性因子指标，包括TNF-α 和IFN-γ。分别在治疗前、治疗2 个周期后采用静脉血5 ml，离心后取血清，采用ELISA试剂盒按照说明书操作进行检测。

1.4 统计学分析

使用SPSS19.0 软件分析，使用x2和%表示计数资料，使用t 和（±s）表示计量资料（P＜0.05）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后总有效率比较

治疗后，研究组临床总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗后总有效率比较[n(%)]

2.2 两组治疗后不良反应发生率比较

治疗后，两组不良反应发生率无显著差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗后不良反应发生率比较[n(%)]

2.3 两组血液学指标比较

治疗前，两组的相关血液学指标无显著差异（P＞0.05），治疗后，研究组各项血液学指标均优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血液学指标比较（±s）

表3 两组血液学指标比较（±s）

组别例数血小板计数（109/L）白细胞计数（109/L）骨髓原始细胞比率（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组3775.13±7.93188.39±14.682.37±0.466.38±1.2723.05±2.5811.29±3.04对照组3774.25±7.85152.34±13.142.31±0.425.68±1.1123.41±2.6917.85±3.50 t 0.48011.1300.5862.5240.5888.607 P 0.6330.0010.5600.0140.5590.001

2.4 两组治疗前后炎性因子水平比较

治疗前，两组TNF-α 及IFN-γ 无显著差异，治疗后，研究组TNF-α 低于对照组，IFN-γ 高于对照组，差异有统计学意义（P＞0.05），如表4。

表4 两组治疗前后炎性因子水平比较（±s,pg/mL）

表4 两组治疗前后炎性因子水平比较（±s,pg/mL）

组别例数TNF-αlFN-γ治疗前治疗后治疗前治疗后研究组37258.33±27.2487.64±7.2337.56±5.8977.82±8.54对照组37249.36±25.67122.65±10.5438.22±5.9562.37±7.30 t 1.45816.6620.4808.365 P 0.1490.0010.6330.001

3 讨论

AML 主要表现为骨髓中未成熟的髓系细胞（如粒细胞、单核细胞等）大量异常增殖，导致正常造血功能受损和全身器官受累。目前，AML 的治疗手段主要包括强化诱导化疗和异基因造血干细胞移植，这些治疗方法可以有效清除白血病细胞，提高部分患者的长期生存率。然而，由于受AML 患者的年龄、并发症、基因突变等因素的影响，许多患者不能耐受或不适合接受这些治疗，或者在治疗后出现复发或难治性AML，故预后较差。因此，寻找有效而安全的治疗方案对于AML 患者而言具有重要意义。

AZA 具有恢复肿瘤细胞正常表观遗传状态的能力。通过抑制DNA 甲基化过程，可以诱导肿瘤细胞发生分化、凋亡和免疫应答等。这种作用机制有助于调节肿瘤细胞的生长和功能，从而为肿瘤治疗提供了潜在的治疗策略。AZA 已被证实对老年AML 患者有一定的治疗效果，它可以静脉滴注或皮下注射，给药方式灵活，便于患者接受。同时，AZA 的毒副作用相对较轻，主要为骨髓抑制、恶心、呕吐、感染等，一般可耐受，不影响患者的生活质量，且能改善老年AML 患者的生存期，延缓疾病进展，提高缓解率和延长无进展生存期。还可以与其他药物联合应用，增强其疗效，克服其耐药性。然而，仅给予AZA治疗AML也存在一些缺点和局限性，一方面，AZA 的缓解率仍不理想，远低于强化化疗或造血干细胞移植的缓解率。同时，治疗周期较长，这对于老年患者来说是一个较大的负担和挑战。此外，存在耐药性问题，部分患者在初次或多次治疗后出现对AZA 无反应或反应减弱的情况，导致治疗失败或复发。另一方面，仅给予AZA 治疗AML 并不能满足老年AML 患者的临床需求，需要寻找更有效、安全、便捷的治疗方案。而VEN 是一种口服的Bcl-2 抑制剂，已被证实对多种白血病类型有良好的治疗效果，尤其是对难治性或复发性的CLL。近年来，也有一些研究表明VEN 与其他药物联合应用对老年AML 患者有较好的临床效果和安全性，可与AZA 联合使用，并具有较好效果。首先，AZA 和VEN 可以相互协同，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。AZA 可恢复肿瘤细胞的正常表观遗传状态，诱导肿瘤细胞分化、凋亡和免疫应答。其中，DNA 甲基化是一种表观遗传修饰，通过在DNA 分子上添加甲基基团来调控基因的表达和功能，在肿瘤细胞中，通常存在DNA 甲基化异常，导致一些抑癌基因被沉默，同时另一些致癌基因被激活。AZA可以与DNA结合，形成AZA-DNA加合物，抑制DNA 甲基转移酶的活性，进入正常的细胞周期，从而更容易被自身或外源性的凋亡信号所诱导。同时，AZA 是一种能够增强肿瘤细胞抗原表达并抑制免疫逃逸机制的药物，从而提高机体对肿瘤细胞的免疫应答。另外，VEN 是一种Bcl-2 抑制剂，Bcl-2是一种抗凋亡蛋白。它可以与促凋亡蛋白如Bax、Bak 结合，阻止线粒体外膜通透性的增加，从而抑制凋亡信号通路的激活。通过这种机制，VEN 能够干扰肿瘤细胞的生存机制，促使其发生凋亡。肿瘤细胞通常存在Bcl-2 过度表达或突变的情况，导致对凋亡信号不敏感或耐受。VEN 可以与Bcl-2 高亲和力地结合，解除其对Bax、Bak 等促凋亡蛋白的抑制作用，从而使线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素C和其他凋亡因子，激活凋亡执行酶，促进肿瘤细胞凋亡。两者联合应用可以使肿瘤细胞处于更敏感的状态，更容易被清除。AZA 可以使肿瘤细胞分化、进入细胞周期、表达更多的Bcl-2，从而增加其对VEN 的敏感性；VEN 可以使肿瘤细胞凋亡，从而减少其对AZA 的耐药性。两者的协同作用可以实现对肿瘤细胞的双重打击，提高缓解率。再者，AZA 联合VEN 可以改善血液学指标和炎性因子水平。AZA和VEN 不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以改善骨髓造血功能，增加正常血细胞的生成。这样可以提高患者的血小板计数、白细胞计数、红细胞计数等血液学指标，减少出血、感染、贫血等并发症的发生。此外，AZA 和VEN 还可以调节机体的免疫反应，改善血液学指标和炎性因子水平，从而延缓疾病进展，降低复发风险，提高生活质量，联合使用可以延长生存期。最后，AZA 和VEN 的毒副作用相对较轻，主要为骨髓抑制、恶心、呕吐、感染等，一般可耐受，不影响患者的生活质量。两者联合应用时，不良反应的发生率并没有明显增加，且多为轻度至中度，可以通过调整剂量或给予支持性治疗来缓解。此外，AZA 和VEN 都是口服给药，给药方式灵活，便于患者接受，不会增加患者的负担。本研究结果显示，治疗后，研究组临床总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗前，两组的相关血液学指标、炎性因子水平无显著差异（P＞0.05），治疗后，研究组各项血液学指标、炎性因子指标均优于对照组（P＜0.05），且两组不良反应发生率无显著差异（P＞0.05）。

综上所述，阿扎胞苷联合维奈克拉治疗老年AML 患者可以提高缓解率，改善血液学指标和炎性因子水平，且安全性可接受，值得临床推广应用。