肝动脉介入配合甲磺酸仑伐替尼治疗中晚期肝细胞癌的有效性及安全性观察

文/李祥坤

肝癌为临床上最常见的恶性肿瘤类型之一，被称为癌中之王，是导致全球肿瘤疾病患者死亡的主要原因之一。早期肝癌的治疗效果尚可，但晚期及已经发生癌细胞转移的患者有效生存率比较低[1]。临床上当前尚不明确该病的发病机制，当前已经了解的危险因素包括黄曲霉素、病毒性肝炎及肝硬化等。因肝癌发病早期及中期临床症状并不显著，大部分患者自觉症状到临床治疗时已处于中晚期阶段，此时只能对患者应用非手术治疗方案支持。最常用的治疗方案是经动脉化疗栓塞治疗。在介入治疗术中，主要分为两种类型，笔者所选取的这类干预方式相较于传统的HAIC 治疗方案，其在治疗过程中能够持续性地释放化疗药物，使得病灶处能够长时间的保持高浓度的化疗药物，可达到促进肿瘤缺血性坏死，缩小病灶的效果。但是单纯应用肝动脉介入治疗存在的不足则是疗效不佳。若是能联合应用药物干预，能够在一定程度上提升临床疗效。笔者本次研究中则是引入甲磺酸仑伐替尼，该药物属于多靶点酪氨酸酶抑制剂类型，应用后能够起到抗肿瘤、阻断血管生成及细胞增殖通路的作用。笔者为验证将这两类治疗方式联合的临床价值，特设计了本次研究，结果可观，如下。

1 对象与方法

1.1 对象资料

取2021 年6 月至2022 年6 月于本院就诊的中晚期肝癌患者共计60 例。红蓝信封法分设组别，参比组(肝动脉介入治疗，n=30)。其中共含男性20 例，女性10 例；年龄46～74 岁，平均年龄（58.21±6.25）岁；肝功能分级A 级23 例，B 级7 例。分析组(肝动脉介入+甲磺酸仑伐替尼，n=30)。其中共含男性21 例，女性9 例；年龄45～73 岁，平均年龄（58.19±6.41）岁；肝功能分级A 级22 例，B 级8 例。

纳入条件：年龄≥18 岁；均是在我院行治疗的患者；受试者均满足肝细胞癌的诊断标准[2]；剔除入组前近3 个月内有上消化道出血病史者；伴发其他类型恶性肿瘤者；入组前12 个月内，存在脑血管意外、支架植入术、心力衰竭、心肌梗死的患者；凝血功能指标不佳者；伴有其他急慢性疾病，研究人员认为可能不适合本研究开展者；未能持续参与本研究随访者；抵触本研究者。

1.2 方法

1.2.1 参比组（肝动脉介入治疗）

首先对患者进行穿刺，应用赛丁格技术指导穿刺。当穿刺成功后，将导管插入，进行肝动脉造影。造影时仔细对患者病灶部位的血供情况，病灶影响进行细致观察。在治疗中所应用药物为5-氟尿嘧啶100mg，并将其与阿霉素40mg 共同给药。填塞时，则是应用明胶海绵辅助处理。

1.2.2 分析组（肝动脉介入治疗+甲磺酸仑伐替尼治疗）

肝动脉介入治疗方式同上。甲磺酸仑伐替尼(石药集团欧意药业有限公司；国药准字H20237061)。根据患者体重不同进行酌情给药，体重在60kg 以下的人群，起始给药剂量为8mg；60kg 以上的人群，起始给药剂量为12mg。为保证治疗的同质性水平，两组其他的治疗干预措施均是一致的。

1.3 观察指标

①肿瘤标志物及浸润转移相关指标 ：治疗前及治疗4 周后，取患者晨起肘部静脉血5ml 行实验室指标检测。其中肿瘤标志物包括AFP、CA199、CA125 这3 项内容；浸润转移指标包括CPC-3、VEGF、CP73这3 项内容。②不良反应：统计两组治疗后高血压、疲乏、腹泻、关节痛、腹痛的发生率，并对结果进行汇总；③临床疗效：参照治疗4 周后两组实体瘤体积变化，对最终结果进行分析。若病灶完全消失，维持8 周以上称之为完全缓解；病灶缩小＞50%，维持4 周以上称之为部分缓解；病灶缩小体积维持在25%～50%之间称之为稳定；未满足上述诊断标准称之为进展。总有效率为1-无效占比[3]。

1.4 统计学评析

将本次临床试验当中所采集的数据使用SPSS 21.0 版完成统计学分析，并将患者的肿瘤标志物、浸润转移相关指标采用（±s）表示，并通过t 值验证；而将患者的不良反应及临床疗效采用[n(%)]表示，并通过卡方数值验证。统计校验值α=0.05。

2 结果

2.1 肿瘤标志物

表1 中详细分析了肿瘤标志物水平，反馈分析组治疗后AFP、CA199、CA125 较参比组低，并且参数差异成立（P＜0.05）。

表1 肿瘤标志物（±s）

表1 肿瘤标志物（±s）

组别例数 AFP(ng/ml) CA199(U/199) CA125(U/mL)治疗前参比组30 100.78±5.22 263.31±7.17 260.76±8.62分析组30 101.14±5.32 261.81±7.05 261.35±8.72 t 0.0870.7150.419 P 0.4350.2650.254治疗后参比组3030.06±3.71 39.96±5.25 52.51±6.63分析组3021.20±3.62 33.12±5.01 39.78±6.12 t 9.6356.2657.821 P 0.0000.0000.000

2.2 浸润转移相关指标

表2 中进一步分析了癌症浸润转移相关指标，反馈分析组治疗后CPC-3、VEGF、CP73 这3 项指标水平均显著低于参比组同期及本组治疗前，并且参数差异成立（P＜0.05）。

表2 浸润转移相关指标（±s）

表2 浸润转移相关指标（±s）

组别 例数CPC-3(μg/ml) VEGF(pg/ml) CP73(μg/mL)治疗前参比组 30 19.01±2.26 401.25±39.72 221.25±21.34分析组 30 18.84±2.31 397.52±38.25 224.25±20.97 t 0.8520.0920.526 P 0.5260.5230.851治疗后参比组 30 13.24±1.68 338.25±29.22 138.25±16.55分析组 30 10.11±1.55 311.25±27.62 115.35±15.62 t 7.5263.8265.924 P 0.0000.0000.000

2.3 不良反应

表3 中深入分析了两组不良反应，反馈分析组与参比组不良反应发生率相比，差异不大（P＞0.05）。

表3 不良反应[n(%)]

2.4 临床疗效

表4 中最终结果显示，分析组治疗有效率显著高于参比组，并且参数差异成立（P＜0.05）。

3 讨论

虽然当前肝动脉介入在肝癌的临床治疗广泛应用，但存在治疗疗效参差不齐的问题。临床治疗时，要明确哪些患者适合应用肝动脉介入治疗，不适合治疗的患者应用肝动脉介入可能会对肝功能造成损伤。当前《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（肝动脉介入）治疗临床实践指南》[4]中则是推荐，肝动脉介入治疗应该开展规范化治疗。除了临床实践，在肝动脉介入治疗基础上开展更广泛的联合治疗也较为重要。根据甲磺酸仑伐替尼联合肝动脉介入治疗不可切除肝细胞癌的患者研究中显示，采用联合治疗的效果更佳。这一药物的一大应用优势在于起效快，特别是在亚洲人群中，整体的应用效果是较为良好的。因此，临床上一般建议，当患者肿瘤负荷超过Child-PughA 的中期肝癌及Up-to-seven 标准的患者，早期启用甲磺酸仑伐替尼治疗，以使得患者获得最佳的生存获益。本文则是将这两类治疗方式联合，取得了较为可观的应用成效：

详细分析肿瘤标志物水平，反馈分析组治疗后AFP、CA199、CA125 较参比组低，并且参数差异成立（P＜0.05）。分析原因如下：肝动脉介入属于在肝癌治疗中常用的技术之一，其是通过将导管插入到肝脏，并向其中注入栓塞剂，最终使得患者肿瘤供血动脉分支栓塞，导致患者的病灶肿瘤坏死，进而对肿瘤进行干预的一类技术。术中借助化疗药物注入，使得药物能够直达作用靶点，使得治疗成效能够有效得到提升。特别是对于中晚期患者而言，应用肝动脉介入治疗对控制患者肿瘤生长，延长患者治疗后生存期的效果是较为可观的。但是单独应用肝动脉介入治疗对肿瘤细胞的生长抑制效果是有限的。对此，本文中则是联合了甲磺酸仑伐替尼治疗。其属于一类多靶点酪氨酸酶抑制剂，对不同种类癌细胞的增殖及癌血管的生成抑制效果均是较为可观的[5]。以肝癌治疗为例，其主要是通过阻断肿瘤细胞转移，抑制其增殖及血管生成来实现的[6]。从分子生物学角度看，甲磺酸仑伐替尼可作用于PDGFR、VEGFR 等作用靶点，并最终抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤细胞的营养供给；近些年来的研究则是显示，该药物还可直接参与到肿瘤细胞增殖及转移的信号途径中发挥作用，例如RAF/MEK/ERK、mTOR 等作用通路等，最终进一步对肿瘤的生长起到抑制效果。将两药品联合应用后，可显著降低患者肿瘤的生长速率，表现在血液学指标上即为患者治疗后肿瘤标志物水平降低。进一步分析了癌症浸润转移相关指标，反馈分析组治疗后CPC-3、VEGF、CP73 这3 项指标水平均显著低于参比组同期及本组治疗前，并且参数差异成立（P＜0.05）。分析这一结果产生原因：肝动脉介入治疗方式的应用，使得化疗药物能够直达肿瘤局部供血血管处，使得药物在肿瘤局部位置处的浓度可得以提升，提升药物化疗效果；介入治疗方式的应用，通过对肿瘤局部供血血管栓塞，也可抑制肿瘤细胞生长速率。最后联合药物干预方式的应用，主要是对肿瘤细胞的生长及增殖产生干预效果。表现在临床指标上即为肿瘤细胞的转移和浸润得到控制，最终从整体上提升了治疗效果。

深入分析了两组不良反应，反馈分析组与参比组不良反应发生率相比，差异不大（P＞0.05）。这一结果显示，联合应用甲磺酸仑伐替尼并未增加患者治疗后并发症的发生率。但是在联合治疗时，医师需注意的是，严格根据患者的病史及身体状况给药，减低治疗后不良反应发生率。在给药时，还需对甲磺酸仑伐替尼及化疗药物的给药量进行整体规划，保证治疗效果的同时，给予最低剂量的药物应用。最后是患者在用药后，需及时进行随访监测，提前对干预时可能出现的不良反应做早期支持。

最终结果显示，分析组治疗有效率显著高于参比组，并且参数差异成立（P＜0.05）。但考虑到用药患者个体特征的不同，在选用药物时，还需根据患者自身的情况制定个体化用药方案。甲磺酸仑伐替尼联合应用后，可通过抑制新生血管生成，进而对肿瘤细胞的转移及浸润产生抑制效果。而且其也能够从分子生物学角度，抑制其他参与肿瘤细胞增殖及转移的信号通路处发挥作用，最终对肿瘤生长进程产生效果，缩小肿瘤体积，提升临床疗效。本次研究设计的不足之处则是在于纳入样本量比较少，同时跟踪随访的研究时间不长。未来将设计更大样本量，更长时间的跟踪研究，明确这类治疗方式对患者ORR、PFS的具体增益效果。

综上，在中晚期肝细胞癌治疗中，采用肝动脉介入联合甲磺酸仑伐替尼干预，可降低血清肿瘤标志物水平，改善浸润转移指标，提升临床疗效，且应用安全度高，可推广。