别嘌醇对慢性心力衰竭合并高尿酸血症患者心功能及预后的影响研究

李锦良 梁红生 梅小冰

1 广东医科大学第一临床医学院,广东省湛江市 523808;2 广东医科大学附属东莞儿童医院心血管内科; 3 佛山市顺德区第五人民医院(佛山市顺德区龙江医院)药剂科

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病的晚期表现,心衰患者经过正规的药物治疗后其临床症状及生活质量均能得到改善,但再住院率和死亡率仍然很高,这与其合并症包括高尿酸血症等关系密切[1]。高尿酸血症是多系统受累的全身性疾病,是CHF常见的合并症,且是心衰患者预后不良的重要预测因子[2]。别嘌醇属于黄嘌呤氧化酶抑制剂的一种,通过抑制尿酸的合成,降低血尿酸水平。本研究探讨别嘌醇对CHF合并高尿酸血症患者心功能及预后的影响,以期为别嘌醇在CHF合并高尿酸血症患者的治疗中提供更多的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性分析方法,选取2017年1月—2020年12月在我院及下属社区医院门诊或住院就诊的CHF合并高尿酸血症患者700例作为观察对象。根据用药情况分为别嘌醇组(n=353)和对照组(n=347)。对照组男164例,女183例,年龄30～92岁,平均年龄(73.04±10.59)岁;别嘌醇组男164例,女189例,年龄30～92岁,平均年龄(72.72±10.11)岁。2组患者一般资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经过我院伦理委员会批准,所有入选对象均签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》纽约心脏协会(NYHA)心功能分级标准,将NYHA评级Ⅱ～Ⅳ级患者(伴有气促、症状性运动受限等)且病程达12个月及以上,纳入CHF范畴;(2)具备一项以上心脏异常的客观指标如病因、X线下心影扩大、超声心动图改变等;(3)根据《痛风及高尿酸血症基层诊疗指南(2019年)》,在正常嘌呤饮食2d后分别测量空腹血清尿酸水平,非同日2次血尿酸水平超过420μmol/L。排除标准:就诊时已在服用降尿酸药物、合并肿瘤、合并炎症性肠炎、血液系统疾病、肾功能异常(血肌酐大于2mg/dL)、严重肝病、有药物/酒精滥用、长期使用全身性糖皮质激素治疗、严重精神疾病、孕妇或哺乳期妇女。

1.3 方法 对照组患者依据心衰诊治指南进行标准治疗,如使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂(MRA)、利尿剂等。别嘌醇组在标准治疗的基础上给予别嘌醇片(上海信谊万象药业股份有限公司,批准文号:国药准字H31020334,规格:0.1g/片)降尿酸治疗,0.1g/次,2～3次/d,两组患者均连续治疗12个月。

1.4 观察指标 对比2组治疗前后的血尿酸水平、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平,采用超声心动图检查2组左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。通过整理分析随访数据,比较2组治疗12个月后全因死亡率、心血管死亡率及心衰再住院率的差异。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清尿酸水平变化比较 治疗前2组患者的血尿酸水平比较差异不具有统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比,别嘌醇组患者治疗后的血清尿酸水平下降,差异具有统计学意义(P<0.05),对照组患者治疗后的血清尿酸水平比较差异不具有统计学差异(P>0.05)。与对照组相比,别嘌醇组患者治疗后的血清尿酸水平下降,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组患者治疗前后血尿酸水平比较

2.2 2组患者治疗后心功能变化比较 2组患者治疗前的NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比较差异不具有统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比,2组患者治疗后的NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD均有改善,差异具有统计学意义(P<0.05);与对照组相比,别嘌醇组治疗后的NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 2组患者治疗前后心功能比较

2.3 2组患者治疗预后比较 别嘌醇组全因死亡率、心血管死亡率和心衰再住院率均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 2组患者治疗预后比较[n(%)]

3 讨论

心力衰竭是各种心脏疾病的晚期表现,随着年龄增加患病率也逐渐升高。在心力衰竭的情况下,氧化应激过度激活会引起尿酸生成增加,肝肾综合征、肾淤血导致的肾功能不全所致的尿酸排泄减少也能导致血尿酸水平的升高。心衰患者常伴有血尿酸的升高,日本的JCARE-CARD研究发现56%的门诊心衰患者合并有高尿酸血症[3]。CHF患者经过规范的抗心衰药物治疗,其临床症状及生活质量能得到改善,但心衰再住院率和死亡率仍然很高[1],这与其合并症如高尿酸血症等关系密切,而临床上往往对此并不重视。

美国有研究提示高尿酸血症是CHF患者预后受损的独立指标[4]。一份关于高尿酸血症与心衰风险的荟萃分析提示尿酸每增加1mg/dL,心衰患者的全因死亡率和心衰复合终点风险分别增加4%和28%[5]。当血清尿酸水平大于420μmol/L时,能引起血管内膜等组织的炎症性损伤[6]。有研究显示尿酸能促进炎症反应及免疫激活,引起血压升高,并能减少血管内皮细胞产生的一氧化氮,抑制血管舒张功能,促进动脉粥样硬化[7]。CHF患者体内黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加除了能导致尿酸水平升高[8],也可以使得活性氧(ROS)释放增强,当ROS的产生超过机体代谢能后,会发生氧化应激,导致细胞死亡,从而导致心肌重构、收缩力损伤,进一步导致心功能衰竭的恶化[9]。另有研究发现,XO活性的增加,与CHF患者的血管氧化应激增加相关,能导致CHF患者内皮功能障碍[10]。

目前指南对于合并高尿酸血症的CHF患者使用何种降尿酸药物才能最大获益并没有明确推荐。对于别嘌醇在CHF患者中的疗效,目前的研究结果有一定争议。一项加拿大的研究提示,连续使用别嘌呤醇3d以上,对心衰合并痛风患者心衰再住院率或死亡风险显著降低[11]。而EXACT-HF研究提示使用别嘌呤醇降尿酸治疗未能改善患者的临床症状及生活质量[12]。本研究探讨了别嘌醇对CHF合并高尿酸血症患者心功能及预后的影响,结果显示,与对照组相比,别嘌醇组患者治疗后血尿酸水平和NT-proBNP水平下降,LVEF上升,LVEDD减少,全因死亡率、心血管死亡率及心衰再住院率下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。 CHF患者中XO活性增加使尿酸生成增加的同时导致活性氧生成增加,损伤血管内皮功能,促进动脉粥样硬化,同时损伤心肌细胞,导致心肌重构,影响心脏功能。别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,通过抑制XO活性,降尿酸的同时减少了活性氧的释放,能减轻氧化应激,使得血管内皮功能好转,减轻动脉粥样硬化,增加心脏收缩力,故能提高LVEF、缩小LVEDD和降低NT-proBNP。动脉粥样硬化是心血管疾病患病的重要因素之一,别嘌醇通过抑制XO活性,减轻动脉粥样硬化,从而减轻心血管疾病的严重程度,这与心血管死亡率降低有一定关系。而慢性心衰再住院治疗通常因急性失代偿导致,其诱因包括血压显著升高、急性冠状动脉综合征等。血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化能促进高血压发生发展,导致冠状动脉狭窄程度加重。本文结果提示别嘌醇能降低心衰再住院率,与其减轻动脉粥样硬化的作用相关。

综上所述,别嘌醇能通过抑制黄嘌呤氧化酶活性,减少尿酸的生成,降低血尿酸水平,同时能进一步改善心衰患者的心功能,提高生活质量,降低心衰再住院率及死亡率,改善预后,值得在临床推广应用。