带状疱疹后神经性瘙痒发病机制与治疗研究进展

马维靖

湖北中医药大学针灸骨伤学院,湖北省武汉市 430065

带状疱疹是由感染水痘—带状疱疹病毒所致。此病的发病率高,患者可出现严重的后遗症,主要为带状疱疹后遗神经痛,但带状疱疹后神经性瘙痒(PNP)患病率并不低,却常常被人们忽略。关于对带状疱疹患者的流行病学研究发现,在急性期仅有9%的患者有瘙痒症状,而进入慢性期神经性瘙痒患病率可达到30%～58%[1]。作为后遗症症状之一,PNP主要表现为受损神经支配区域单纯持续性瘙痒或与神经痛混合发生的瘙痒,最常发生在眼睛、前额、头皮前部、颈部和上胸[2]。在治疗上,用于PNP的药物针对性薄弱,品种少且不被视为开发重点,虽然治疗方式多样,但治疗效果不稳定。病毒引发支配部位皮肤炎症且破坏背根神经节中的感觉神经元,两者共同引起自发性瘙痒及触觉异常性瘙痒,目前对带状疱疹神经性瘙痒的机制研究尚处于初级阶段。

1 带状疱疹急性期瘙痒

病毒在表皮中复制时,病毒可以进入局部感觉神经的末梢末端,并通过轴突逆行进入细胞体,并建立潜伏期。当再次激活时,病毒以顺行方式在轴突内行进,到达神经支配的皮节[3],病毒对神经的损伤会产生某些炎症介质释放瘙痒信号。带状疱疹急性期IL-33参与疱疹病毒感染的抗病毒反应[4],也有检测带状疱疹患者的血清中IL-17、IL-23、IL-21、IL-4显著增加[5],其中IL-33、IL-4是瘙痒神经元表达的炎症介质受体,因此带状疱疹急性期神经性瘙痒部分可能源于炎症因子的激动,待皮损和炎症消退后,自发性瘙痒却仍然存在,这种情况表明炎症并不能完全解释PNP的存在。

2 带状疱疹后神经性瘙痒

早在2002年1名 39岁女性患者患眼带状疱疹后,出现严重的神经性瘙痒,但无后遗神经痛的案例分析中,Oaklander AL等[6]就对PNP机制做出了以下猜想,强调严重的PNP与周围感觉神经元的丧失有关,机制可能为:(1)中枢瘙痒特异性神经元的电多动;(2)二阶感觉神经元的兴奋和抑制之间的不平衡;(3)选择性保存邻近未受影响的皮节的外周瘙痒纤维。但PNP的发生并非没有其他可能,下文结合多种可能性及上述假说对PNP发病机制进行阐述。

2.1 初级瘙痒信号的产生

2.1.1 周围神经的丧失。病毒入侵神经节和皮肤后会对神经结构和分布造成难以修复的损伤。相关研究[6]对一些带状疱疹后患者的表皮神经进行定量分析,显示带状疱疹瘙痒区域的表皮神经支配丢失了96%,与对照皮肤相比,带状疱疹皮肤的表皮特征减少了约40%、表皮下丛的密度降低约15%。Zografakis C等[7]亦观察到,患者急性感染后3个月,表皮神经支配无恢复的迹象。更低的表皮神经支配可能导致后遗症瘙痒。

人们建立了一种“空间对比”编码模型解释神经性瘙痒初级信号的产生,模型显示单个痛觉感受器的局部刺激诱发瘙痒感觉;相反,相邻痛觉感受器共同刺激会唤起痛觉。结合带状疱疹后表皮神经纤维密度降低的情况,表皮存在的少量神经纤维含有分布较为不均的痛觉感受器,当更少的痛觉感受器被刺激或自主放电时,产生类似单个痛觉感受器被局部刺激的情况,诱发瘙痒;含有较均匀痛觉感受器的部分皮肤被共同刺激时会产生痛觉。当这块含有不均匀表皮神经的皮肤被大面积触碰时,疼痛和瘙痒就同时产生。

2.1.2 选择性保存邻近未受影响的皮节的外周瘙痒纤维。在报告中,将组胺注射到发痒的前额产生了新的瘙痒感,而该患者的患处表皮神经纤维活检几乎没有体细胞神经[6],瘙痒感的产生可能受到邻近未受影响的皮节瘙痒纤维影响。带状疱疹病毒被激活后,感染通常累及单个皮节,也可能累及两个或三个相邻皮节,皮节支配呈节段性,相邻节段间有部分重叠[8],因此当某段脊髓神经节支配的皮肤区域周围神经丧失,仍可以由相邻节段神经节发出的皮节代替,传输瘙痒信号。有研究报道[9]在使用5.5mL的0.25%布比卡因阻滞3个连续的星状神经节后,有效改善了1个10岁男孩严重的带状疱疹后瘙痒。阻滞相邻节段神经节,也许是成功的关键所在。

2.2 中间神经元的传导

2.2.1 兴奋性增强。水痘带状疱疹病毒感染可能影响中枢瘙痒特异性神经元。神经肽受体如胃泌素释放肽受体(GRPR)和利钠肽受体的细胞是脊髓中的瘙痒特异性神经元,形成特定中枢通路,通过背角的浅层上升到大脑[10]。Sun YG等[11]通过实验选择性消融小鼠脊髓中的GRPR神经元,处理后小鼠对组胺依赖性和非依赖性瘙痒刺激的抓挠反应几乎完全丧失,而对疼痛的反应正常。证明GRPR神经元基本只负责瘙痒的发展。Mishra SK等[12]证实缺乏利纳肽的小鼠几乎失去了对瘙痒的所有反应,得出利纳肽对各种瘙痒原的反应是必需的。

GRPR和利钠肽受体瘙痒特异性神经元的兴奋可能是被最初的瘙痒信号激动,也可能是由于病毒侵害背根神经节后产生的通道突变,有研究表明神经损伤引起的神经突变性或轴突脱髓鞘会引发离子通道和受体的重塑,从而增加神经元兴奋性并改变其放电特性[13]。如电压门控钠通道(Nav)产生突变,Nav对于动作电位的启动和传导具有绝对必要性,因此必然导致瘙痒特异性神经元兴奋性增强。

脊髓背角中的多种神经元兴奋性增强,也可能与胶质细胞增加有关,星形胶质细胞与神经元间突触有广泛的接触。长期的慢性神经性瘙痒患者抓挠导致表皮炎症,释放如IL-1β炎症因子,这类炎症因子可以诱导脊髓星形胶质细胞的激活[14],脊髓星形胶质细胞释放出驱动瘙痒发病机制的神经炎症线索。星形胶质细胞激活涉及转录因子STAT3的激活,进而诱导脂质运载蛋白-2的上调和释放,最终导致胃泌素释放肽(GRP)或GRPR神经元兴奋性增强[15]。

2.2.2 抑制性减少。脊髓传导通路中存在瘙痒抑制性中间神经元,正常情况下,这些抑制神经元的自发活动对脊髓背角产生适度的抑制作用,如Bhlhb5作为调节瘙痒的特定抑制性中间神经元,在小鼠缺乏Bhlhb5时,会对瘙痒表现出显著增强的抓挠反应[16]。也有研究发现[17]脊髓中表达NPY这种神经肽的中间神经元,通常为抑制性中间神经元,可以起到控制机械性瘙痒的作用。当NPY衍生的神经元被敲除时,会产生机械性瘙痒,组胺瘙痒和GRP-GRPR信号介导的瘙痒都与其无关。当瘙痒信号传入时,抑制瘙痒的中间神经元被破坏,作用减弱甚至缺失,是造成剧烈瘙痒的原因。Watson C等[18]对18例带状疱疹后有后遗症的与无后遗症的患者进行尸检,发现有后遗症患者感觉神经节的背角萎缩、细胞轴突和髓鞘缺失及纤维化。而疼痛和瘙痒均由小直径背根神经节神经元检测到并传递到脊髓背角,也许可以认为抑制性神经元作用的减弱可能与这种带状疱疹后神经节、背角的破坏萎缩有关。

PNP的发生可能由以上多种机制的组合产生,例如瘙痒特异神经元的激动与中间抑制神经元作用减弱可同时发生。提示在针对发病机制治疗PNP时应该兼顾多种机制,组合用药才能达到更好的效果。

3 带状疱疹后神经性瘙痒的治疗

急性期瘙痒主要由炎症产生,可以外用抗炎乳膏,预防进一步的皮肤感染。后遗症瘙痒有中西医多种治疗方式,根据PNP的发病机制大致可以将现有药物分为以下几类。

3.1 西医药物治疗

3.1.1 表皮纤维去功能。辣椒素是一种瞬时受体电位香草醛1激动剂(TRPV1),在外用中可以诱导表皮内纤维的去功能化。多个案例[19]证实8%的局部辣椒素可有效缓解局灶性的神经瘙痒,但刺激性较强,多引起皮肤的灼痛。

3.1.2 抑制性中间神经元激动剂。薄荷醇及其衍生物通过TRPM8受体引起与低温相同的凉爽感觉[20]。在脊髓内,TRPM8 DRG神经元可能与背角抑制性Bhlhb5-I神经元形成突触。Bhlhb5-I神经元释放γ-氨基丁酸或甘氨酸以及强啡肽,它们作用于胃泌素释放肽受体神经元或下游,以抑制背角的瘙痒传递[21]。

3.1.3 通道抑制剂。加巴喷丁和普瑞巴林的结构和作用机制非常相似,多认为它们抑制了背根神经节和脊髓背角中电压依赖性钙通道的a2d亚基,从而提高瘙痒刺激引起的神经元兴奋的阈值[22]。普瑞巴林可以明显改善患者的睡眠和心理状况,因此在临床上被广泛应用,但随着普瑞巴林剂量的增加也会出现头晕等副作用。三环类抗抑郁药中多西平、阿米替林常被用于治疗瘙痒,但其作用机制尚不明确,暂认为是通过抑制周围神经中的电压门控离子通道和神经中控制疼痛的尼古丁乙酰胆碱受体来减少瘙痒[23]。

3.1.4 其他治疗方式。包括运用麻醉剂阻断周围神经、交感神经节从而缓解神经性瘙痒的神经阻滞治疗;在外周植入电极发出电信号阻滞瘙痒信号传导的脊髓外周电刺激治疗;运用连续射频电流产生高温效应,使瘙痒传导纤维丧失活性的神经节脉冲射频治疗。

3.2 中医治疗 中医在治疗PNP上有针对发病机制的治疗方式和一些经验方法。

3.2.1 中药治疗。运用多种经方治疗瘙痒症以及带状疱疹后遗症,如芍药甘草汤、桂枝二麻黄一等均有效,中药不仅可以汤剂,还可制作为外敷贴等多种方式治疗瘙痒。

3.2.2 刺络拔罐与梅花针。刺络拔罐、梅花针对PNP的治疗机制,可能与疼痛对瘙痒的抑制有关,例如抓挠的止痒作用[24]。梅花针不但对PNP有疗效,对临床常见的其他皮肤病疾患,如神经性皮炎、疤痕增生性瘙痒等都具有显著疗效。虽然未有梅花针治疗PNP的数据研究,但是临床上被广泛应用。

3.2.3 火针治疗。李兴国[25]早在1997年就发现火针能很好地改善PNP的临床瘙痒症状。火针多用于中医医院皮肤科,在止痒的同时也减轻了带状疱疹后遗疼痛。火针通过直接降低或减少IL-4等瘙痒介质,减少痒感神经冲动的产生,可达到止痒的目的。

3.2.4 针刺、电针结合疗法。普通针刺治疗带状疱疹后瘙痒可以在发病部位对应节段的夹脊穴进行针刺,带状疱疹病毒主要潜伏在脊髓神经后根神经节的神经元内,且发作后破坏神经元,对夹脊穴进行刺激有利于促进神经元的恢复和抑制神经元的放电。电针治疗慢性瘙痒的疗效确切,高频电针组可以明显降低血清中含有的IL-4,普通针刺与电针疗法的结合更有利于瘙痒的缓解。

4 小结

目前对PNP的机制研究处于初步阶段,但可知瘙痒是中枢与外周共同参与的结果,有炎症因子激活、周围神经丧失、选择性保存邻近未受影响的皮节的外周瘙痒纤维、瘙痒特异性神经元兴奋增强、抑制性二阶感觉神经元作用减弱等。现阶段研究尚缺乏对机制的全面了解,包括是否有其他特异性神经元以及多种潜在机制之间的相互作用与影响;研究层面也较浅,缺乏对基因蛋白组、信号通路的研究,这些都是我们需要继续探究的方向。PNP患者的止痒治疗仍是临床医生面临的难题,主要为缺乏有效治疗PNP的药物或疗法,对于治疗,未来可以深入挖掘不同机制神经元靶点,达到提高临床疗效的目的。