晚期肺癌炎症指数、预后营养指数对弥漫性大B细胞淋巴瘤预后预测价值

邵玉玲 许 雅 笪红婷

安徽医科大学临床医学院,安徽省合肥市 230031

弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)多发于中老年人群,是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型,约占非霍奇金淋巴瘤的50%[1]。其临床表现复杂多样,形态特征与免疫表型具有高度异质性,病情进展迅速,可侵犯全身组织与器官,复发率高,亟需高效的预后工具对其治疗进行临床决策。国际淋巴瘤预后指数(International Lymphoma Prognosis Index,IPI)综合多项生化指标与临床参数,是目前对DLBCL进行危险程度分层与预后评估的主要工具,但已有研究表明,IPI仅在治疗早期预测价值较高,随着时间推移预测效能降低[2],因此有必要寻求其他可预测DLBCL预后的高效指标。患者自身免疫与营养状况已被视为恶性肿瘤预后的重要影响因素,全身炎症反应引起恶性肿瘤患者恶病质,是恶性肿瘤常见致死原因[3]。晚期肺癌炎症指数(Advanced lung cancer inflammation index,ALI)是基于炎症与营养状况的综合评估指标,最初应用于小细胞肺癌患者,近年多项研究证实,ALI可准确评估胃癌、结直肠癌等多种疾病预后[4-5]。预后营养指数(Prognostic nutritional index,PNI)是临床早期外科手术患者营养、手术不良反应的评估工具,研究表明PNI对多种恶性肿瘤预后具有预测作用[6]。目前将ALI、PNI应用于DLBCL预后评估的相关报道鲜少。本研究探讨了ALI、PNI应用于DLBCL预后预测的临床价值,以期为DLBCL治疗早期进行危险分层及获取最佳治疗方式提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年5月—2018年5月我院收治的DLBCL患者114例。纳入标准:(1)符合《中国淋巴瘤治疗指南(2021 年版)》[7]关于DLBCL诊断标准,经病理组织学检查确诊;(2)年龄≥18 岁;(3)均为首次发病;(4)治疗前留取血液标本;(5)均接受R-CHOP化疗方案治疗;(6)配合完成随访。排除标准:(1)合并严重心、肝、肾等功能异常者;(2)合并其他恶性肿瘤;(3)确诊前或试验前接受过相关治疗者;(4)合并糖尿病、甲亢或感染性疾病。其中男65例,女49例,年龄25～79岁,平均年龄(64.82±6.39)岁;原发部位:腹股沟淋巴结45例,胃肠道31例,颈部26例,其他12例;Ann Arbor分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期23例,Ⅲ 期41例,Ⅳ期32例;组织学分型:生发中心型61例,非生发中心型53例;Ki67阳性率≤70% 54例,>70% 60例;乳酸脱氢酶水平正常38例,升高76例;美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分:0～2 分60例,3～5分54例;IPI评分0～2分65例,3～4分49例。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集:记录患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、肿瘤原发部位、Ann Arbor分期、组织学分型等临床资料。

1.2.2 生化指标:所有患者治疗前禁食12h后于次晨空腹抽取静脉血,检测各项生化指标。白蛋白(albumin,ALB)采用瑞士罗氏Cobas8000仪器及配套试剂检测;中性粒细胞计数(neutrophil,N)、淋巴细胞计数(lymphocyte,L)使用采用SE-9000 全自动血液分析仪进行检测。计算和ALI与PNI。ALI=BMI(kg/m2)×ALB(g/dL)/中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)。PNI= ALB(g/L)+5×L(×109/L)。

1.2.3 随访与分组:患者开始化疗时即纳入观察,通过复诊、电话等随访5年,根据患者预后情况分为复发组(61例)与非复发组(53例)。复发判断标准参照《中国淋巴瘤治疗指南(2021 年版)》。

2 结果

2.1 复发组与未复发组临床资料比较 复发组组织学分型为非生发中心型、Ann Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期、Ki67阳性率>70%患者比例以及N高于非复发组,ALB、L、ALI指数、PNI指数低于非复发组(P<0.05),见表1。

表1 复发组与未复发组临床资料比较

2.2 影响DLBCL患者复发的危险因素分析 Logistic 回归分析显示,ALI降低、PNI降低、Ann Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期、组织学分型为非生发中心型是影响DLBCL患者复发的独立危险因素(P<0.05),见表2。

表2 影响DLBCL患者复发的危险因素分析

2.3 ROC分析 ROC分析显示,ALI、PNI预测DLBCL复发的AUC值分别为0.757、0.628(P<0.05),见表3、图1。

图1 ALI、PNI预测DLBCL复发的ROC曲线

表3 ALI、PNI预测DLBCL复发的价值分析

3 讨论

DLBCL的病因与发病机制尚不明确,多数患者确诊时已处于晚期,药物耐受性与治疗预后均较差。目前临床中主要通过密切监测患者血清指标以及影像学征象预测复发风险,这仅是依赖于肿瘤复发后引起相关指标改变从而进行评估,当检测到实验室指标与影像学征象变化时说明肿瘤已经复发,时效性较低。基于此,本研究探讨治疗前ALI、PNI对DLBCL患者治疗预后的预测作用。

近年来,恶性肿瘤与炎症之间的关联性受到高度关注。恶性肿瘤相关的炎症反应包括一系列炎症介质,共同构成炎症微环境,在肿瘤增殖、侵袭与转移中起关键作用,并可导致抗肿瘤治疗敏感性降低,从而影响患者预后[8]。已有研究证实,全身性炎症与多种恶性肿瘤,包括乳腺癌、肺癌、肝癌的预后相关[9-11],也是DLBCL治疗反应、生存率的独立影响因素[12]。此外,针对恶性肿瘤患者远期预后的研究发现,患者营养状况是关键的关联因素[13]。恶性肿瘤病程进展必然伴随机体营养水平降低,肿瘤直接引起营养消耗,导致部分患者处于极度的消瘦、严重贫血与全身衰竭的恶病质状态,是导致患者死亡的重要原因[14]。

ALI指数最初应用于小细胞肺癌患者,由于其包含炎症及营养指标,因此被认为可广泛应用于多种恶性肿瘤者。本研究结果显示,ALI降低(OR=2.321)是影响DLBCL患者复发的独立危险因素,其预测DLBCL复发的AUC值为0.757。ALI 与DLBCL患者预后相关的具体机制尚不明确,推测可能与下列因素有关:(1)多数研究者认为,N增多与L减少的患者预后较差。N是机体免疫反应的第一道防线,当其激活后会形成N胞外诱捕网(Extracellular traps,NETs),NETs 可捕捉循环中的癌细胞并将其唤醒导致肿瘤复发与转移,NETs对于DLBCL也具有相同作用,对预后产生影响[15]。此外,N可直接释放促血管生成因子,刺激血管内皮生长因子合成增加,是促进肿瘤血管生成及远处转移的必要条件之一[16]。L参与机体的免疫应答,L减少表明机体对癌细胞的免疫反应受损,抗肿瘤作用减弱[17]。NLR作为重要的炎性指标,其水平升高反映了N的有害影响加强以及L介导的适应性免疫作用失衡,往往提示患者预后不良,这已在血液系统恶性肿瘤患者中均获得证实[9-11]。(2)ALB反映机体营养状况,其具有高渗透性,容易被肿瘤细胞内化,使其进入肿瘤组织内部并大量蓄积,以满足快速增殖肿瘤的代谢与生长需求[18];全身炎症状况也会抑制ALB合成,导致ALB水平减低[19]。因此低ALB血症是晚期恶性肿瘤患者的典型特征,已被证明与多种恶性肿瘤预后不良有关[20]。(3)BMI能够反映全身肌肉、脂肪量,原发肿瘤引起营养素消耗、全身炎症反应均与肌肉减少有关[21],肿瘤恶病质表现为以骨骼肌持续消耗(伴或不伴脂肪消耗)、出现进行性的功能损害以及常规营养支持无法完全逆转为特征的多因素综合征,导致患者预后不良。

本研究结果显示,PNI降低(OR=1.832)是影响DLBCL患者复发的独立危险因素,其预测DLBCL复发的AUC值为0.628,证实PNI可作为DLBCL预后的预测指标。PNI是基于ALB与L两项指标计算而来,同时反映机体营养与炎症状态,ALB水平降低预示机体营养不良,L水平降低反映机体抗肿瘤的免疫能力降低,因此有利于肿瘤细胞的增殖与转移,与复发风险的升高有关。但本研究中PNI的预测效能略低于ALI,这可能是由于ALI同时综合NLR、BMI等指标,更加全面、详细,因此更有优势。NLR不仅考虑L水平,同时还反映了N的有害影响以及L的抗肿瘤免疫的相互关联的动态过程。已有研究指出,BMI作为一项营养指标,近年来已经成为评价“肌少症”指标的组成部分[22],不仅反映患者营养状态,同时也能够反映患者肌肉丢失严重的极度消瘦的恶病质状态,对于预测患者预后具有重要意义。

综上所述,ALI、PNI可能是DLBCL患者预后不良的独立危险因素。ALI、PNI均从血常规、身高、体重等常用指标计算得出的,这是日常临床实践中容易获得的一种方法,检测费用低廉,较易为患者、医生所接受,能够为DLBCL的治疗提供有用参考。