芪甲软肝丸治疗肝硬化代偿期疗效研究

王子宜,许明岩,王丽媛,孔庆辉

(山东中医药大学附属威海市中医院肝病科,山东 威海 264200)

肝硬化是各种慢性肝病发生发展的结果,基本病理特征是肝弥漫性纤维化、假小叶形成和再生结节的形成[1],其病理阶段为肝内外血管增殖、肝脏细胞变性[2]。肝硬化临床主要表现为门脉高压和不同程度的肝功能不全等,并伴随其他多系统受累。肝硬化形成的主要因素有病毒感染、饮酒、自身免疫性肝病等[3]。我国约60%～80%的肝硬化由病毒性肝病引起,其中乙型肝炎病毒感染占大多数,约50%的慢性乙肝患者死于终末期肝病[4]。在肝硬化代偿期,肝功能损伤程度相对较轻,肝脏尚能发挥代偿功能,可维持机体的生理需要,没有特异性症状和体征,因此不易发现,当出现明显临床症状如肝腹水、肝性脑病等时已达到中晚期,此时疾病恶化程度较高并已经失代偿,所以常常错失最佳治疗时机[5-6]。

目前西医治疗肝硬化存在瓶颈,临床实践发现,中医治疗本病有着良好效果。肝硬化大致属中医学“癥瘕、积聚、鼓胀、虚劳”之范畴,芪甲软肝丸为我院肝胆病科协定处方,具有益气健脾、活血软坚之功。本研究在监测传统影像、生化学指标基础上,依托Fibroscan弹性值高准确度、高敏感性等技术优势,旨在观察芪甲软肝丸治疗肝硬化代偿期的临床疗效和安全性,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2020年9月至2023年9月共选择符合肝硬化代偿期诊断的患者100例,病例均来自威海市中医院肝胆病科门诊及住院患者,按随机数字表法分为观察组50例、对照组50例。观察组男26例,女24例;年龄33～60岁,平均(44.26±13.54)岁;病程4～19年;病原学HBV-DNA>103copies/ml者32例,HCV-RNA>103copies/ml者6例,酒精性肝硬化12例。对照组男37例,女13例;年龄34～65岁,平均(43.30±14.62)岁;病程5～17年;病原学HBV-DNA>103copies/ml者36例,HCV-RNA>103copies/ml者6例,酒精性肝硬化8例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》原则,临床方案不违反伦理原则,且全部入组患者对方案均知情理解。诊断标准:符合《肝硬化中西医结合诊疗共识》[7]中的西医诊断标准。中医证型辨证标准:具备主症2项加次症l项,可诊断为气虚血瘀证。主症:①乏力;②纳差;③两胁隐痛;④脘腹胀满。次症:①便溏;②腰膝酸软;③触及痞块;④面色黧黑或晦暗;⑤头、项、前胸赤缕红丝;⑥舌质淡暗,苔白或少苔;⑦脉沉细。病例纳入标准:符合上述中西医肝硬化代偿期诊断标准;入组前1个月未接受过抗纤维化、抗肝硬化等治疗;年龄16～65岁,愿意接受本研究且临床依从性较好;均已签署知情同意书。排除标准:Child-Push B级和C级,并有严重并发症如肝性脑病、自发性腹膜炎、上消化道出血、肝癌(彩超、CT、AFP予以确诊)、肝肺综合征、DIC等;正在接受其他保肝治疗者;服用其他治疗肝硬化药物者;妊娠或哺乳期妇女及对本治疗不耐受者;过敏体质者;未能按规定用药者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:均给予常规治疗,包括常规营养、一般支持及对症治疗。口服安络化纤丸(国药准字Z20010098,规格:6 g/袋),6 g/次,2次/d。连续用药3个月。

1.2.2 观察组:在给予常规治疗的基础上加用芪甲软肝丸。芪甲软肝丸组成:黄芪20 g,醋鳖甲、鸡内金、白术、茯苓、蛤壳、瓦楞子、水红花子、白芍各15 g,柴胡12 g,莪术、郁金各10 g,三七粉5 g,生甘草3 g。上述中药饮片由医院制剂室代加工成浓缩丸:黄芪、白术、茯苓、三七粉、莪术、水红花子、白芍、柴胡、生甘草以上9味,粉碎成细粉;醋鳖甲、蛤壳、瓦楞子、郁金、鸡内金等5味,加水煎煮2次,合并煎液,过滤,浓缩为膏状,与上述粉末混匀,制丸,干燥,打光,即得。口服,9 g/次,3次/d。连续用药3个月。

1.3 观察指标 ①中医症状积分:参考《中药新药临床研究指导原则》[8]评估,内容包括神疲乏力、纳差、胁肋隐痛、脘腹胀满、便溏、腰膝酸软等,按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分,积分越高、症状越重。②肝功能:检测谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)水平。③影像学指标:使用Fibroscan 502肝脏瞬时弹性检测仪检测Fibroscan弹性值;B超检测脾长度、脾厚度、门静脉主干内径、脾静脉内径。④治疗安全性情况:治疗期间,监测患者血压、三大常规、肾功能及心电图等。

1.4 疗效标准 结合临床实际,参考《中药新药临床研究指导原则》[8]评定疗效。显效:症候积分下降≥50%,上述肝功能指标基本正常,肝脏彩超检查结果恢复正常或基本不变;有效:症候积分下降25%～49%,肝功能指标趋向正常,肝脏彩超检查结果基本不变;无效:以上指标无变化,甚至进一步加重。

1.5 统计学方法 应用SPSS 26.0统计学软件计算分析数据。计量资料中满足正态分布的以均数±标准差表示,采用t检验,不满足正态分布的用非参数检验,计数资料以[例(%)]表示,采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者中医症候积分比较 治疗后,观察组中医症候积分低于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组患者中医症候积分比较(分)

2.2 两组患者肝功能指标比较 治疗后,观察组AST、TBIL、ALT较治疗前明显降低,其中AST改善程度明显优于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较

2.3 两组患者肝脾超声影像指标比较 治疗后,观察组门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度、脾脏长度低于对照组(均P<0.05),见表3。

表3 两组患者肝脾超声影像指标比较(cm)

2.4 两组患者Fibroscan弹性值比较 治疗后,观察组Fibroscan弹性值低于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组患者Fibroscan弹性值比较(kPa)

2.5 两组患者疗效比较 观察组总有效率高于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组患者疗效比较[例(%)]

2.6 不良反应 观察组50例,患者服药过程中未见明显不良反应,用药后三大常规、肾功能均未发现异常。可见芪甲软肝丸对肾功能及造血系统无明显不良反应。

3 讨 论

肝硬化是临床较为常见的慢性进行性肝脏病变,以肝细胞损伤变性、坏死为主要表现[9],为肝细胞损伤修复后结构重建反应。中医认为,肝硬化多因毒邪内侵、嗜酒、情志内伤、药食不节、过劳所致[10]。于侑新等[11]认为,肝硬化可分为肝郁脾虚、肝肾阴虚等证型。各家对本病病机的讨论均不外乎责之肝脾肾三脏。肝病易郁,久必传脾,脾病愈久肝血愈无化生之源,乙癸同源,精血亦同源,久病必虚,肝血失肾精滋养,则三脏俱虚、瘀血停聚。关于肝肾“乙癸同源”,杨震[12]曾提出,“木者,水中之生意”,取象比类,“木沉则火在下而肾水温”,肝气不敷,则碍肾水温化精血。瘀血作为病理产物进一步阻碍气血运行,使肝、脾、肾三脏功能更加失调,则精、气、血更虚。笔者临证发现,肝硬化代偿期多见气虚血瘀证贯穿始终[13]。据此病理过程,临床以“益气健脾,活血软坚”治则为指导组方[14]。

芪甲软肝丸为我科应用多年的临床协定方,此方以黄芪、鳖甲、水红花子为君药。以黄芪健脾升阳兼具利水消肿之功;鳖甲长于软坚消痞化癥,滋阴清热;黄芪、鳖甲一散一守,扶正祛邪,相须为用;水红花子活血消瘀、破积利湿,与黄芪、鳖甲配伍治疗主证。白芍、三七、鸡内金、白术、瓦楞子养血活血、健脾祛湿、通络软坚,可助君药以扶正,所谓“肝无补法,顺气性为之补”,白芍籍酸柔肝,正和此意,寓攻于补,又能酸甘化阴,滋补肝阴;三七具有止血而不留瘀、止血兼补虚之长,为除积散结之要药;鸡内金功擅健脾消癥,何处有积,皆能消之,并可使方中滋补之品补而不滞,配白术,更可增强脾胃运化功能以助药力;白术亦可“理中益脾,补肝风虚”;瓦楞子具有软坚散结、化痰祛瘀、制酸止痛之效。莪术、蛤壳、郁金、茯苓活血祛瘀,为本方之佐药。其中莪术具有破瘀血行气,消积止痛之功;柴胡为本方引经药,和解表里,疏肝升阳;柴胡具有助升举振动清阳的功效,可帮助恢复脾升清降浊之功。甘草为使药。全方合用配伍得当,共奏益气健脾、活血软坚之功。

现代药理研究证明,黄芪皂甙能促进相关DNA合成,促进肝细胞分化、增殖,改善肝脏功能[15]。研究表明[16],白芍能抑制胶原纤维生成且有利于肝细胞的修复和再生。都广礼[17]认为,莪术、三七能扩张血管,降低血液黏稠度,减少血流阻力。JIN等[18]认为白术多糖能明显降低大鼠肝脏损害引起的肝功能障碍和肝脏形态学异常。鸡内金能促进胃液分泌,增强胃动力[19]。三七有显著退黄疸和增加胆汁流量、抑制胶原纤维生成和促进胶原降解的作用,可缩短凝血时间[20]。鳖甲可提高血浆蛋白、降解和抑制胶原生成[21]。柴胡有显著的抗炎、护肝、抗抑郁等作用,其有效成分有皂苷类、黄酮类等[22]。五味子能促进肝细胞修复,从而降低转氨酶水平[23]。甘草有抗炎、抗病毒功效,可保护肝细胞膜,其有效成分甘草酸有抑制人巨细胞病毒增殖、灭活病毒的作用[24]。

Fibroscan检查原理是通过到达肝组织的剪切波传导速度,从而计算出肝脏硬度值的超声技术,相比于肝穿刺活检术,具有非侵入性、可重复等优点,近几年广泛应用于不同肝病中评估肝纤维化程度,准确度可达84%左右[25]。基于Fibroscan、超声技术和血清学指标,本研究结果显示,治疗后,观察组总有效率明显高于对照组;观察组中医症候积分改善明显优于对照组;观察组AST、TBIL、ALT较治疗前均有明显降低,在AST改善程度上明显优于对照组;观察组在肝脾超声门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度、脾脏长度方面较前均有显著降低,且门静脉内径数值改善程度明显优于对照组;观察组降低Fibroscan弹性值程度明显优于对照组。芪甲软肝丸可有效降低TBIL、AST、ALT水平,明显降低肝硬化代偿期患者的肝脾B超门静脉内径、脾脏厚度、脾脏长度、脾静脉内径,明显降低肝硬化代偿期患者肝脏硬度,对临床症状、体征的改善作用优于安络化纤丸,且观察组患者服药过程中未见明显不良反应,用药后血、尿、便常规及肾功能均未发现异常。说明芪甲软肝丸对肾功能及造血系统均无明显不良反应。

综上所述,芪甲软肝丸能有效改善肝硬化代偿期患者肝功能、缓解临床症状、延缓肝硬化进程,且无明显不良反应。