芪丹地黄汤联合茴拉西坦治疗老年糖尿病患者认知障碍临床研究

白小林,雷 雯,张家林,裴瑞霞,赵美云,季艳丹,张泽群,冯 倩,孙 迪

(西安市中医医院内分泌风湿免疫科,陕西 西安 710021)

2型糖尿病为临床上一种常见且高发的代谢性疾病,以糖脂代谢功能紊乱为主要表现[1-2]。认知是指大脑接收外部信息后通过加工处理,转化为内在心理活动,从中获得知识或者应用知识的一种行为过程。认知功能障碍(Cognitive dysfunction,CD)是指理解判断、记忆、语言、视空间、执行、计算等各方面中任意一项或多项发生功能受损,从而影响患者的正常生活、工作与学习能力的一种神经系统病变[3-4]。糖尿病和CD均以老年人为主要发病群体,且两者均为慢性病变,病情进展较慢但病程漫长。糖尿病随着病情的进展可对患者的周围神经、中枢神经构成损害,从而继发CD[5-6]。中枢神经发生病变后可影响患者大脑皮层白质,出现渐进性记忆力减退、时间空间定向障碍等CD症状[7-8]。分析其诱因主要为血糖水平长期偏高或波动过大而对患者的脑细胞形成不良影响,形成大脑病变而诱发CD。目前糖尿病与CD均无特殊根治方法,常规西医治疗疗效有限,且对于药物的依赖性较高。为了进一步探究糖尿病CD老年患者的治疗方法,本研究在常规西药的基础上联合应用中药芪丹地黄汤治疗糖尿病CD患者,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2020年1月至2022年6月西安市中医医院收治的老年糖尿病CD患者,根据治疗方案,采用随机抽样法选取以常规西药治疗的35例患者纳入常规组,另选取在常规组西药治疗的基础上应用芪丹地黄汤治疗的35例患者纳入联合组。常规组男21例,女14例;年龄65～79岁,平均(72.87±6.19)岁;糖尿病病程1～12年,平均(6.47±1.58)年;文化程度:初中及以下8例,高中17例,大学及以上10例。联合组男22例,女13例;年龄65～81岁,平均(73.07±6.21)岁;糖尿病病程1～15年,平均(6.76±1.64)年;文化程度:初中及以下9例,高中15例,大学及以上11例。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。糖尿病诊断标准:血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或糖耐量(OGTT)试验2 h血糖水平≥11.1 mmol/L[9]。依据《中国痴呆诊疗指南》[10]制订CD相关标准。病例纳入标准:①同时符合上述糖尿病与CD诊断标准,符合中医脾肾亏虚证,脉弱或无力,苔薄白;②年龄≥65岁;③出现CD症状≥3个月;④相关资料完整;⑤患者与家属均知情同意。排除标准:①其他诱因造成的CD;②合并其他重要脏器功能不全;③合并恶性肿瘤、血液系统疾病者;④合并哮喘、过敏性鼻炎史者;⑤有酗酒史、镇静镇痛类药物依赖史、吸毒史;⑥入组前30 d内有影响认知功能药物、抗凝类药物应用史。剔除标准:①未能完成1个疗程治疗者;②患方主动放弃治疗;③失访。

1.2 治疗方法

1.2.1 常规组:采用常规西药治疗。在原控制血糖用药方案(二甲双胍、阿卡波糖口服或应用胰岛素等)的基础上给予茴拉西坦胶囊(国药准字H20059459,规格0.1 g)口服,0.2 g/次,3次/d;70岁以上患者剂量减半,连续服用3个月。

1.2.2 联合组:在常规组治疗的基础上给予芪丹地黄汤治疗。方剂组成:黄芪、丹参各30 g,熟地24 g,山萸肉、山药、茯苓各15 g,丹皮12 g,泽泻、姜半夏、厚朴、陈皮、枳壳、川芎10 g。随症加减:失眠难寐加酸枣仁15 g,远志12 g;头眩目晕、视物昏花加生龙骨30 g,石决明24 g;头重脚轻、腿脚乏力加葛根30 g,牛膝12 g;大便干结加火麻仁15 g,肉苁蓉10 g。由本院中药房将上药以水煎法制备为药液,240 ml/袋,1袋/次,早晚各温服1袋,治疗3个月。

1.3 观察指标 ①血糖指标:包括空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)。②中医症候积分,具体评分标准:腰酸计3分,腰酸腿软计4分,腰脊酸痛计5分;耳鸣如蝉计2分,耳聋计3分,耳轮萎枯或发凉计4分;大便溏或初硬后溏计2分,小便失禁计3分,大小便失禁计4分;手足不温或发凉计1分,畏寒计2分;发脱计1分,齿动计2分,齿脱计3分;尿后余沥计2分,夜尿频多计3分;性功能减退计1分,阳痿或阴道干涩计2分;舌尖红计1分,舌淡计2分,舌淡、舌边有齿痕计3分;苔薄白计1分,苔薄白腻计2分,苔白而水滑计3分;脉弱或无力计1分。③认知功能评估状态,采用简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)与蒙特利尔量认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评估患者的认知功能[11-12]。MMSE、MoCA均为得分越高提示患者认知功能越良好。④血清氧化指标:包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。采集患者治疗前后空腹肘静脉血样3 ml,使用离心机,按12.5 cm离心半径、3000 r/min速度离心15 min,取得血清。比色法检测SOD、MDA水平,ABTS快速法检测T-AOC,双抗体夹心法检测ox-LDL水平。⑤血清学指标:包括同型半胱氨酸(Hcy)、白介素-6(IL-6)、超敏C蛋白(hs-CRP)、D-二聚体(D-D),免疫酶联吸附法检测各项指标水平。

2 结 果

2.1 两组血糖与中医症候积分比较 治疗后,两组空腹血糖、HbA1c水平与中医症候积分低于治疗前,联合组空腹血糖、HbA1c水平与中医症候积分低于常规组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组血糖与中医症候积分比较

2.2 两组MMSE量表评分比较 治疗后,两组MMSE量表评分较治疗前升高,联合组MMSE各子项得分高于常规组(均P<0.05),见表2。

表2 两组MMSE量表评分比较(分)

2.3 两组MoCA量表评分比较 治疗后,两组MoCA量表评分较治疗前升高,联合组MoCA量表评分各子项得分高于常规组(均P<0.05),见表3。

表3 两组MoCA量表评分比较(分)

2.4 两组血清氧化反应指标比较 治疗后,两组SOD、T-AOC高于本组治疗前,MDA、ox-LDL低于本组治疗前(均P<0.05);且联合组SOD、T-AOC高于常规组,MDA、ox-LDL低于常规组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组血清氧化反应指标比较

2.5 两组血清学指标比较 治疗后,两组Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表达水平低于本组治疗前(均P<0.05);且联合组Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表达水平低于常规组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组血清学指标比较

3 讨 论

糖尿病老年患者通常具有较长的病程,在糖尿病的慢性进展过程中,其偏高的血糖水平可对患者脑细胞造成一定损伤[13-14]。脑部为人体消耗血糖的重要器官,但其对葡萄糖的储备能力有限,需要依赖于血糖的实时供应,当血糖长期处于较高水平或经常出现大幅波动时,可对脑组织造成损伤,发生水肿、出血性瘀斑、缺血性斑点状坏死等,特别以大脑皮质基底节与海马处表现最为明显[15-17],从而可诱发神经细胞变性坏死,使脑组织软化,形成包括CD在内的一系列脑部证候群[18]。血糖水平长期偏高可导致机体形成微炎症状态,对于各种急性、慢性炎症均具有促进作用[19]。在炎症反应前提下可诱发高凝状态,使神经细胞发生缺血、缺氧性损伤。同时血糖水平偏高可诱发血液流变学的改变,继发血流动力学水平下降,使大脑、心脏、肾脏、肝脏等重要脏器发生血流灌注量下降,从而形成不同程度的损伤,导致氧化代谢、糖代谢、脂质代谢等诸多代谢产物分解、排出受阻,对机体形成代谢性损伤,最终形成CD。

中医学理论认为老年人精气日渐衰弱亏虚,因此糖尿病CD老年患者应为本虚标实之证。芪丹地黄汤是在六味地黄汤的基础上化裁形成,其具有补肾益精、充盈肾气、运化津液、通畅气血之功效[20]。同时化裁用药以疏肝健脾为要,脾肾为先天与后天之本,因此芪丹地黄汤重在健脾补肾、固本养髓。方中黄芪甘温、归脾肺两经,有补气固表、利尿、益气生血、促进代谢的功效。丹参性凉味苦,归心、肝经,入血分,可补血、活血、凉血、化瘀散结,临床多用于血不养心导致的心神不安、心悸失眠等症的治疗。熟地性微温、味甘,归肝、肾经,有益精填髓、补血滋阴的功效,多用于心悸怔忡、腰膝酸软、内热消渴、骨蒸潮热、眩晕、耳鸣等症的治疗。山萸肉性微温、味酸涩,归经肝、肾,有涩精固脱、补益肝肾、通脑醒神的作用。现代药理研究认为山萸肉有抗病原微生物、调节免疫功能、减少血小板凝聚、调节血糖、抗休克等作用[21]。山药性平、味甘,归肺、脾、肾经,具有益气养阴、滋补脾肺肾诸经的功效,对于内热消渴、口干、尿频等症均有较好的治疗效果。泽泻有泄热、利水、消肿、渗湿和化浊降脂的功效。茯苓淡而渗,生津液,其性上行,开腠理,滋水上之源而下降,安神益智、宁心定志。丹皮有活血散瘀、清热凉血的功效,药性微寒,因此其有止血而使血不凝滞、活血而使血不妄行之特点。姜半夏具有温中化痰、降逆止呕的功效,主治痰湿壅滞造成的中焦壅塞症状,可用于因痰湿引起的神昏疲乏诸症之治疗。厚朴性温,味辛、苦,归肺、脾、胃、大肠经,有下气除满、燥湿消痰的功效。陈皮性温,味苦、辛,归肺、脾经,有燥湿化痰、理气健脾的功效。枳壳性微寒,味辛、苦、酸,归脾、胃经,有行滞消胀、理气宽中的功效,常用于痰饮内停、胸胁气滞等症的治疗。川芎为血中之气药,有祛风止痛、活血行气的功效;现代药理研究显示川芎可以促进微循环、扩张动静脉血管,从而改善全身的血液循环,增强脑部血供[22]。根据患者临床症状将芪丹地黄汤随症加减能够发挥健脾益肾、活血通窍、醒神益智、静心导气等功效。

本研究结果表明,两组治疗后血糖水平均得到一定控制,联合组空腹血糖、HbA1c水平与中医症候积分均低于常规组;提示通过联合治疗后患者的血糖水平显著改善,主要与芪丹地黄汤补肾健脾而改善了患者代谢功能相关。MMSE与MoCA为目前临床上评估患者认知功能的常用量表[23]。联合组MMSE各子项得分与MoCA量表各子项得分均高于常规组;提示联合用药治疗能够更为有效地改善患者认知功能。本研究结果显示,联合组SOD、T-AOC高于常规组,MDA、ox-LDL低于常规组;提示联合应用芪丹地黄汤能够增强患者的抗氧化能力,拮抗氧化自由基损伤,能够为减轻患者认知损伤发挥重要的保护作用。血清Hcy可对血管内皮组织产生毒性作用,是血管内皮功能损伤的重要血清标志物[24]。本研究结果表明联合用药能够更好地控制Hcy表达水平,从而改善血管内皮损伤。hs-CRP、IL-6为血清炎性反应标志物,能够量化反映患者炎症状态,糖尿病患者存在微炎症状态,从而诱发一系列损伤,联合用药能够有效拮抗患者炎症反应,降低促炎因子表达水平,发挥减轻患者脑组织与脑血管炎症状态的作用[25]。D-D为凝血功能指标。本研究结果表明,糖尿病CD患者存在不同程度的高凝状态,治疗后联合组Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表达水平均低于常规组;提示通过联合用药治疗能够更好地改善患者凝血状态,减轻高凝状态,从而增强脑部血流循环,改善患者的认知功能。

综上所述,芪丹地黄汤联合茴拉西坦治疗老年糖尿病CD能够更好地改善患者认知功能,主要是通过降低患者血糖水平,改善患者凝血状态、炎症反应、氧化反应等而发挥治疗作用。