刘小斌运用麻附细辛汤合甘草干姜汤加减治疗先天性肌无力综合征经验

陈凯佳 （指导：刘小斌）

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.广州中医药大学邓铁涛研究所，广东广州 510405）

先天性肌无力综合征（congenital myasthenia syndrome，CMS）是一种临床罕见病，为遗传性神经肌肉传递障碍性疾病，发病率在1/50万~1/20万。CMS 在婴儿期或儿童期即可出现症状，主要表现为肌肉易疲劳、无力，可出现呼吸困难，对重复神经电刺激的反应逐渐递减。由于CMS 与重症肌无力一样有肌肉疲劳的表现，临床上二者容易被混淆。二者的区别在于发病时间：CMS 患者的发病年龄早，一般婴儿期即出现症状，而重症肌无力在出生后1年内发病是非常罕见的。此外，CMS患者常有家族史，但血清乙酰胆碱受体抗体和骨骼肌特异性酪氨酸受体激酶抗体阴性。已有报道[1]显示，可导致CMS 的致病基因达30 余个，通过神经肌肉病基因检测可得到相关的目的基因。必要时，可以进行肌肉活检来确诊。用于治疗CMS 的药物主要有4 类，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）如溴吡斯的明、新斯的明等，钾通道阻滞剂如3，4-二氨基吡啶等，β2-肾上腺素能受体激动剂如麻黄碱、沙丁胺醇等，以及乙酰胆碱受体（AChR）的通道阻滞剂如氟西汀、奎尼丁等。CMS 经早期诊断和治疗后，部分病例可取得一定的治疗效果[2]。不同类型的CMS的临床表现有一定差异，但通常具有一些共同临床表现：起病早，常于出生后或婴幼儿时期即出现症状；临床主要表现为肌无力和易疲劳，可出现眼部、躯干、肢体肌肉力量弱，常出现喂养困难、吞咽困难，饮水呛咳、眼睑下垂和运动发育迟滞等症状；不耐受疲劳，症状可能在发热、感染等诱因下突然加重，心肌和平滑肌通常不受累[2]。

根据CMS 的肌肉无力、肢体乏力等临床表现，中医将其归属“痿病”的范畴。目前尚未见中医药诊治先天性肌无力综合征的临床报道。刘小斌教授为第七批全国老中医药继承工作指导教师、第五届广东省名中医、国医大师邓铁涛教授的代表性传承人。刘小斌教授临证40 余年，擅长于肌无力疾病的诊疗。 张子和《儒门事亲》曰：“夫四末之疾……弱而不用者，为痿”[3]，指出“痿”的特点是无力、虚弱、功能不足或丧失。刘小斌教授参考中医体质学说理论及邓铁涛中医五脏相关理论，认为CMS 的病机关键在于“先天不足，肾元亏损”以及“脾胃虚损，五脏相关”，通常采用加减麻附细辛汤治疗。以下整理刘小斌教授治疗先天性肌无力综合征经验，并附验案两则。

1 CMS的病因病机

1.1 先天不足，肾元亏损CMS患者出生后或婴幼儿时期即出现症状，为遗传性疾病，可归于中医的禀赋之疾，具有先天性和家族性。遗传性疾病与生俱来，显性遗传者通常因发病而被诊断，而隐性遗传则需检测方能发现。中医认为，先天禀赋疾病多因先天不足、肾元亏损而致。《素问·四气调神大论》曰：“冬三月，此谓闭藏。水冰地坼，无扰乎阳，早卧晚起，必待日光，使志若伏若匿，若有私意，若已有得，去寒就温，无泄皮肤，使气亟夺。此冬气之应，养藏之道也。逆之则伤肾，春为痿厥，奉生者少。”肾与冬天相应，主藏精，筋骨肌肉均需要肾精的充养，肾伤则筋骨痿软，肌肉瘦削，发为痿病。《灵枢·经脉》曰：“肾足少阴之脉，起于小指之下，邪走足心，出于然谷之下，循内踝之后，别入跟中，以上踹内，出腘内廉，上股内后廉，贯脊，属肾，络膀胱；……是主肾所生病者：……脊脧内后廉痛，痿、厥，嗜卧，足下热而痛。”足少阴肾经的循行是从足小趾出发，经足底、小腿内侧、大腿内侧上行，足少阴肾之经脉病变可致下肢肌肉萎缩、行走不便等足痿之证。CMS 患者表现的行走困难、容易跌倒与先天不足、肾元亏损有关。

CMS 影响呼吸肌时，可出现呼吸困难、气息将停等症，中医认为此乃“大气下陷”之表现。《医学衷中参西录·治大气下陷方》曰：“大气者，充满胸中，以司肺呼吸之气也。……天一生水，肾脏先成，而肾系命门之中有气息息萌动，此乃乾元资始之气，《内经》所谓‘少火生气’也。此气既由少火发生，以徐徐上达。培养于后天水谷之气，而磅礴之势成。绩贮于膺胸空旷之府，而盘踞之根固。是大气者，原以元气为根本，以水谷之气为养料，以胸中之地为宅窟者也”[4]。该段论述指出了大气下陷与肾、脾、肺相关：先天不足，肾不纳气，后天失养，脾不升清，胸中大气不足以息而致气喘、气息将停。

1.2 脾胃虚损，五脏相关眼睑下垂为CMS患者的主要临床表现之一。元代眼科专著《原机启微》[5]在论述“眼睫无力，常欲垂闭”时提出，“足阳明胃之脉，足太阴脾之脉，为戊己二土，生生之原也……此病起自七情五贼、劳役饥饱，故使生意下陷，不能上升”，明确将眼睑下垂的病机归结为脾虚下陷，不能升清。上睑属脾，脾主升清，若脾虚不升清，则上眼睑不能维持正常位置而下垂。

肢体乏力为CMS 患者的另一主要临床表现。《素问·太阴阳明论》提出，“脾病则四支（肢）不用”，并阐述其原理是“四支皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。今脾病不能为胃行其津液，四支不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉”[6]。四肢需由胃之水谷精气来充养，但胃中的水谷精气，必须通过脾的转运，才能到达四肢。若脾病则运化失常，四肢得不到水谷精气的滋养，筋骨肌肉均无气以生，筋骨肌肉萎缩，身体四肢不能随意运动。《素问·太阴阳明论》同时提出：“足太阴者，三阴也，其脉贯胃属脾络嗌，故太阴为之行气于三阴；阳明者，表也，五藏六府之海也，亦为之行气于三阳。藏府各因其经而受气于阳明，故为胃行其津液。四支不得禀水谷气，日以益衰，阴道不利，筋骨肌肉无气以生，故不用焉。”足太阴脾经属阴，主要功能是把津液输送至阴经；足阳明胃经属阳，主要功能是把津液输送至阳经。脾胃相互为用，胃受纳水谷，胃气是生命之根，但胃气功能的正常发挥有赖于脾气的运化。《素问·异法方宜论》曰：“中央者，其地平以湿，天地所以生万物也众。其民食杂而不劳，故其病多瘘厥寒热。其治宜导引按跷。”中央属土，与脾胃相关。脾主肌肉四肢，脾虚则气血生化乏源。《素问·痿论》曰：“脾主身之肌肉……脾气热，则胃干而渴，肌肉不仁，发为肉痿”；“有渐于湿，以水为事，若有所留，居处相湿，肌肉濡渍，痹而不仁，发为肉痿。”湿邪浸淫，脾运不健而致痿。可见，肢体无力、肌肉瘦削与脾胃虚损、湿邪濡渍相关。

根据邓铁涛国医大师五脏相关理论，脾虚则亦可致其他脏腑受损。脾虚损及肝血及肝肾之精，则CMS 患者出现复视、斜视、眼球活动受限等临床表现。复视可归属中医的“目视一物为两候”病症。《诸病源候论》认为“目视一物为两候”的产生机制为：“目为五脏六腑之精华。凡人脏腑不足，精虚而邪气乘之则精散，故视一物为两也”[7]。斜视及眼球活动功能受限具有“不能视上视下”的特征。清末民初名医刘耀先所撰的《眼科金镜》记载不能视上视下症：“不痛不痒，不红不肿。不能上视，属气虚也；不能下视，属血虚也；眼睫无力，属中气不足；眼目上吊，血虚受风”[8]。可见，复视、斜视、视物模糊等与肝血不足、肝肾之精亏损有直接的因果关系。

CMS 患者还可出现因吞咽肌受累而致的吞咽困难、咀嚼困难症状。《素问·水热穴论》曰：“肾者，胃之关也”。肾为司胃吞咽受纳之关，肾气虚则胃饮食受纳功能减弱。《灵枢·经脉》曰：“脾足太阴之脉，……，属脾，络胃，上膈，挟咽，连舌本，散舌下。肾足少阴之脉……其支者，从肺出，络心，注肺中，循喉咙，挟舌本。足厥阴肝经……挟胃，属肝，络胆，上贯膈，布胁肋，循喉咙之后，……。足阳明胃经……其支者，从大迎前下人迎，循喉咙，入缺盆，下膈，属胃，络脾。”从经脉循行来看，肾、脾、肝、心4 条经脉均循喉舌。脾虚损及肾、肝、心，则出现吞咽困难与咀嚼困难。此外，CMS 患者面部表情因肌无力而呆滞，出现苦笑面容。中医认为，心主血脉，其华在面，脾土虚不能化生气血上荣于心；面色无华，表情呆滞，乃心脾两虚之证候。

2 CMS的辨治用药

刘小斌教授认为，CMS 患者虽与重症肌无力症状相似，均有肢体乏力等症，但本病为先天禀赋不足疾病，肾元亏损为本，而重症肌无力为后天失养疾病，故在辨治侧重上有所区别。CMS 的治疗当以温阳补肾、健脾益损为主。方选麻黄附子细辛汤（即“麻附细辛汤”）合甘草干姜汤加减，常用药物如下：麻黄5 g，细辛3 g，干姜10 g，甘草6 g，山药15 g，稻芽30 g，茯苓10 g，桑螵蛸5 g；熟附子（淡附片或黑顺片）5 g视病情酌情加入。

CMS 缘于先天不足，肾元亏损，天一生水，阴寒内生，肌肉失于温煦，经络不畅，筋骨失养而致肢体乏力、行走不便，其治疗首当补坎中之阳气，非重剂温阳之剂不能起沉疴，故选麻黄附子细辛汤加减，以温阳气、通腠理。麻黄附子细辛汤出自《伤寒论》。《伤寒论》第301 条：“少阴病，始得之，反发热，脉沉者，麻黄附子细辛汤主之。”其中麻黄发汗解太阳之表，附子温扶少阴之阳，细辛既解表寒，又能散少阴寒邪，原治少阴病兼有太阳表邪的阳虚外寒证。近代张锡纯认为麻黄附子细辛汤可用于太阳与少阴合病：“盖少阴之脉微细，微细原近于沉也。故用附子以解里寒，用麻黄以解外寒，而复佐以辛温香窜之细辛，既能助附子以解里寒，更能助麻黄以解外寒，俾其自太阳透入之寒，仍由太阳作汗而解，此麻黄附子细辛汤之妙用也”[9]。清代钱潢的《伤寒溯源集》记载：“此言少阴之表证也。……表者，足太阳膀胱也；里者，足少阴肾也。肾与膀胱，一表一里而为一合，表里兼治，故以麻黄发太阳之汗，以解其在表之寒邪；以附子温少阴之里，以补其命门之真阳；又以细辛之气温味辛，专走少阴者，以助其辛温发散。三者合用，补散兼施，虽发微汗，无损于阳气矣。故为温经散寒之神剂云”[10]。可见，麻黄用于此处主要并非发汗解表，而是散寒开腠理，使得邪有出路。附子为乌头的子根，助新生之阳气，“少火生气”，补坎中之阳，命门之火。细辛入少阴，散寒通窍，沟通内外。

CMS 患者后天失养，则脾胃虚损。脾病而四肢不用，肢体乏力，脾虚清气不升，眼睑下垂，胸中阳气不足。《金匮要略》曰：“肺痿吐涎沫而不咳者，其人不渴，必遗尿，小便数，所以然者，以上虚不能制下故也。此为肺中冷，必眩，多涎唾，甘草干姜汤以温之。”甘草干姜汤仅甘草和干姜两味药。《神农本草经》记载：“甘草：味甘，性平，主五脏六腑寒热邪气……干姜：味辛，温。主胸满，咳逆上气，温中，止血，出汗……甘草味甘补脾，干姜性温，温中驱寒”。甘草干姜辛甘合用，专复胸中之阳气，助脾气之升，升阳举陷。

常用药物中的茯苓可健运脾胃，山药补脾养阴，补而不燥，稻芽健脾消食，更加桑螵蛸补肾助阳。因方中有细辛，不宜久服。所以在使用一段时间后，可改用紫河车等血肉有情之品以补肾养血。伴眼睑下垂者，加黄芪、五指毛桃、党参等益气升阳之品；伴眼球活动受限、斜视复视者，加制何首乌、枸杞子、熟地黄、黄精等补肝肾养血之品。

3 医案举例

3.1 病案1患者钟某，女，10 岁，2021 年8 月24 日因“四肢乏力10 年，加重2 年”初诊。患者出生后即出现四肢乏力，行走约1 min 后乏力加重，上下楼梯困难。于2021 年8 月17 日中南大学湘雅医院查肌电图，结果提示：上下肢运动神经的复合肌肉动作电位（CMAP）出现主波后可见再发性反应，副神经低频电刺激递减阳性，尺神经低频重复电刺激M1 波未见递减，M2 波可见递减阳性。头颅及颈椎磁共振成像（MRI）未见异常。中山大学第三附属医院行新斯的明试验，结果呈阴性。外院查血清MG抗体均阴性。服用溴吡斯的明片后症状未见改善。

患儿刻下症见：四肢乏力，上肢抬举受限，下肢行走困难，二便调。查体：上下肢肌疲劳试验阳性，无肌萎缩，左右侧股四头肌周径38 cm。舌淡苔白，脉弱。

西医诊断：肌无力（？）；中医诊断：痿病（脾肾亏虚证）。治法：补肾健脾。处方用药如下：黄芪30 g，五指毛桃30 g，党参30 g，千斤拔30 g，牛大力30 g，地黄20 g，熟地黄20 g，酒肉苁蓉15 g，鹿角霜15 g（先煎），大枣5 g，茯苓15 g，白术15 g，甘草6 g，牛膝10 g，制何首乌10 g。共7 剂。两日1剂，每剂药物用水煎煮两次，每次煎取药汁250~300 mL，两次煎取的药液混合后分两天服用，每日服用一次。建议患者完善基因检测以明确诊断。

2021 年9 月26 日二诊。患儿症状无明显改善，仍四肢乏力，上肢抬举受限，下肢行走困难，头易出汗，其他地方无汗，二便调。舌淡苔白，脉弱。2021 年9 月16 日行肌肉疾病的基因检测，结果示：COLQ 基因罕见变异（C.393+1G>A，C.1354C＞T）。西医诊断：先天性肌无力综合征；中医诊断：痿病，脾肾阳虚兼寒邪束表（少阴太阴兼太阳证）。治法：温阳补肾，健脾益损。处方用药如下：麻黄3 g，黑顺片5 g（先煎），细辛3 g，干姜10 g，山药15 g，甘草6 g，稻芽30 g，茯苓10 g。共10 剂，两日1 剂。每剂药物用水煎煮两次，每次煎取药汁200 mL，两次煎取的药液混合后分两次于早晚温服。根据病情停服溴吡斯的明片，改服沙丁胺醇（2 mg，qd）。

2021年10月26日三诊。患者服药半个月后症状有所缓解，之前走100~200 m 即需休息，现已可行走至少500~600 m，之前需有人扶着走，现已可自己行走。仍不易出汗，二便调，舌红苔白，脉弱。中西医诊断如二诊。西药继续服用沙丁胺醇（2 mg，qd）。处方用药如下：麻黄5 g，黑顺片5 g（先煎），细辛3 g，干姜10 g，山药15 g，甘草6 g，稻芽30 g，茯苓10 g，桑螵蛸5 g。共10 剂，两日1剂，煎服法同前。

2021 年12 月5 日随访，患者持续服用刘小斌教授处方用药，病情进一步改善，肢体乏力好转，可以自行上下楼梯。2022年3月5日复诊出示自己跳绳视频，之后继续门诊随诊。

3.2 病案2患者郭某，男，7岁。因“四肢乏力1年余”于2022年8月26日就诊。患者1年前出现四肢乏力，逐渐加重，不能行走。查肌无力相关抗体，结果示MUSK-AB、ACHR-AB 均阴性。2021 年11 月9 日行肌肉疾病的基因检测，结果示：CHRNA1基因7、8、9号外显子均见拷贝数增加。在上海华山医院诊断为先天性肌无力综合征。服用沙丁胺醇片，效果不明显而寻求中医治疗。患儿刻下症见：轮椅就诊，四肢乏力。容易上火而咽痛，但不易出汗。舌淡红苔白，脉细。

西医诊断：先天性肌无力综合征。中医诊断：痿病（脾肾亏虚证，少阴太阴兼太阳证）。处方用药如下：麻黄5 g，淡附片5 g（先煎），细辛3 g，干姜10 g，山药15 g，甘草6 g， 茯苓30 g，桑白皮10 g，大枣（红枣）10 g，党参10 g，桑螵蛸5 g。共30 剂，每日1 剂。每剂药物用水煎煮两次，每次煎取药汁200 mL，两次煎取的药液混合后分两次于早晚温服。

2022年10月19日二诊。诉服药后病情明显缓解，下肢肌力改善，有时可自行上3楼。舌淡红苔白，脉细。效不更方。共30 剂，每日1 剂。煎服法同前。

2022 年11 月1 日随访。目前病情稳步好转，患者自行爬楼梯的时间逐渐增长。之后继续随诊。

按：先天性肌无力综合征（congenital myasthenia syndrome，CMS）虽为遗传性疾病，但仍为一种可治性疾病。CMS 由于发病率低，个案报道较少。临床西医治疗根据基因检测结果的不同而分别采用不同的治疗方案。刘小斌教授认为，以上两例患者均见舌淡苔白，脉弱或细，此乃太少二阴合病，均以脾肾阳虚为主，其病在脾，而其病机根本在于肾。患者不易出汗，为太阳表邪未去，腠理难以开泄，故均以麻黄附子细辛汤合甘草干姜汤加减而奏效。麻黄附子细辛汤用治重症肌无力可见诸报道。如王殿华等[11]采用加味麻黄附子细辛汤治疗31 例Ⅰ型、ⅡA 型顽固性重症肌无力患者，疗效显著，认为加味麻黄附子细辛汤适用于顽固性重症肌无力。况时祥[12]认为无论重症肌无力属于何种类型，或疾病处于何种阶段，只要辨证属阳气不足、邪毒外犯者，皆可用麻黄附子细辛汤治疗。可见麻黄附子细辛汤用于肌肉类疾病临床已获效。但至目前为止，尚未见采用麻黄附子细辛汤治疗CMS的报道。

本报道涉及的两例CMS 患儿均通过麻黄附子细辛汤合甘草干姜汤加减的治疗而获效。方中麻黄性散走窜，通关达络，能促使脏腑经脉之邪毒浊气从表而出，同时又兼具温振阳气、增强肌力之功。现代研究表明，麻黄碱可使疲劳的骨骼肌紧张度显著且持久地升高，可对抗麻黄挥发油乳剂所致兔全身肌肉瘫痪现象，还可体外增强取自重症肌无力患者的离体肋间肌的肌张力[13]。细辛通达内外，温阳散寒，增麻黄宣透散邪及强健肌力之效。CMS 病在肌肉，肌肉属脾，中焦阳虚，故合甘草干姜汤，复中焦之阳气。诸药合用，能取得阳气复、经络通之佳效。病案1的患儿初诊时按脾肾亏虚证治疗，以补脾为主，兼以补肾，未能关注到其为先天不足、肾阳虚衰之证，故效果不显，后及时调整方药，以麻附细辛汤重剂起其沉疴，遂取得良好效果。病案2的患儿容易上火，为本虚标实、上热下寒之证，故加桑白皮清上焦之标热，防麻黄附子细辛汤过于温燥。