中西医结合治疗恶性胸腔积液的研究进展*

樊雅欣 沈 洁 唐剑飞 张少言 张程程 吴定中 鹿振辉 郑培永 邱 磊△

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.上海市第六人民医院，上海 200233）

恶性胸腔积液（MPE）是在胸腔积液细胞沉淀中或在胸膜活检组织中找到恶性细胞，由恶性肿瘤直接侵犯或转移至胸膜所致；其中，间皮瘤是最常见的原发性胸膜肿瘤，超过90%的间皮瘤表现为MPE，而肺癌和乳腺癌是继发性MPE 最常见的病因，约占所有MPE 的50%～65%，卵巢癌、胃癌也可引起MPE［1］。据统计，欧洲和美国MPE 每年患者超过75 万人次［2］。在澳大利亚，每年有超过8 000 名MPE 患者［3］。高龄、恶性肿瘤家族史、吸烟指数＞400、有呼吸系统基础疾病史、合并糖尿病等是MPE 常见危险因素［4-5］。但我国目前缺乏MPE 大型流行病学调查，其确切病发率尚不清楚。近年来，中西医治疗MPE 取得了一定进展，笔者特对目前MPE 病因、发病机制的认识和中西医治疗作出综述，便于临床和科研工作者交流互鉴。

1 MPE的病因与发病机制

除了经典的肿瘤相关炎症刺激、低蛋白血症、淋巴液引流障碍机制［6-7］，近年来，越来越多的机制研究发现MPE 的产生是肿瘤细胞与宿主免疫系统、血管系统之间相互作用的结果，主要包括以下几种［8-10］。1）血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF 在胸膜肿瘤与宿主的相互作用下过度表达，一方面导致胸膜血管通透性的增加，另一方面诱导新血管形成，触发内皮细胞迁移，促进癌细胞的生长，淋巴结和远处转移。2）局部免疫微环境：MPE的低pH值以及缺氧的肿瘤微环境可促进巨噬细胞向M2 型极化，抑制T 细胞的杀伤功能，造成免疫抑制状态，保护肿瘤细胞免于凋亡，并促进肿瘤的生长与转移。3）基因突变类型：趋化因子配体2（CCL2）是一种有效的单核/巨噬细胞动员剂，通过募集炎症细胞、肿瘤相关巨噬细胞，促进血管生成和肿瘤生长，而KRAS 基因突变的肿瘤细胞可通过趋化CCL2，增强肺腺癌向胸膜的侵袭能力，促进MPE 的形成。

中医学则认为，MPE 属于中医药理论中“痰饮”“悬饮”“支饮”范畴，表现为胸胁胀满、咳唾引痛、喘咳息促。目前国内学者基于不同角度提出了恶性胸水病因病机，徐力教授［11］总结《黄帝内经》以及张仲景等前人理论，认为本病为肺失宣肃，脾失运化，肝失疏泄，三焦不利，共同导致痰饮内聚，留于胁下产生恶性胸水。杨国华教授［12］总结《金匮要略》痰饮理论，认为本病病机为脾阳虚衰、痰湿不化所致。李杰等［13］认为本病病机为肺、脾、肾多脏阳虚，无力行血布津，导致痰瘀饮停。结合上述文献资料，大多数医家认为本病证属本虚标实，本虚以阳气亏虚为主，标实乃气滞、痰饮、血瘀等。但目前MPE 中医证候分型尚未形成共识意见，因此建立MPE 客观统一、实用可行的中医证候诊断标准是未来努力的方向。

2 胸腔局部治疗方法

2.1 留置胸腔引流管、胸膜固定术和切除术

2018 年美国胸科学会、胸外科学会制定的《恶性胸腔积液管理指南》［14］推荐：超声引导下留置胸腔引流管（IPC）为有症状MPE 患者的一线治疗手段，也推荐用于胸膜固定术失败、积液出现分隔、肺膨张不良的MPE 患者，若患者无呼吸困难等症状，建议随访观察。滑石粉胸膜固定术（TP）同样被2018 年美国胸科学会推荐为有症状且肺复张良好的MPE 患者一线治疗手段。2020 年，Yeung M［15］发表了1 项荟萃分析（500 例）结果表明，与TP 相比，IPC 可明显缩短住院天数，两者在胸膜固定成功率、呼吸困难评分、不良事件发生率方面无显著差异。因此，实际临床诊治过程中，应当综合患者的临床特征、意愿、经济水平等因素制定决策方案。TP 有胸腔镜喷洒均粒滑石粉和引流管灌注滑石粉匀浆两种途径，两者的临床疗效无明显差异，可以任选一种。Bhatnagar R 等［16］于2012 年至2018 年开展的一项多中心临床研究纳入330例MPE患者，结果显示：胸腔镜喷洒滑石粉组（166 例）与引流管灌注滑石粉匀浆组（164 例）的90 d 胸膜固定失败率（22%vs24%）无显著差异。然而，目前国内无医用无菌滑石粉，导致TP 在我国临床实践受限。细菌性生物反应调节剂是国内应用较广泛的胸膜硬化剂，包括铜绿假单胞菌注射液、A 群链球菌制剂等。灭活菌体通过刺激胸膜形成无菌性炎症，引起胸腔闭塞，还可以通过激活机体免疫系统全面增强机体免疫功能，可作为高龄或不能耐受胸腔化疗的MPE 患者的优先选择［17］。博来霉素、聚维酮碘亦可作为胸膜闭锁剂，但前者价格昂贵且临床效果不显著，后者具有导致视力下降的风险。胸膜切除术可作为不愿接受胸腔留置导管以及缺乏医用滑石粉而无法行胸膜固定术患者的另一选择［18］。胸膜切除术虽能完全控制MPE，但属于侵入性手术，晚期MPE 患者身体状况差，因此胸膜切除术并不能被广泛采用。

2.2 胸腔内药物注射

2.2.1 胸腔热灌注化疗（PHC） 热灌注化疗是将高温与化疗结合在一起，将含化疗药物的灌注液恒温、循环灌注、充盈胸腔并维持一定时间，通过高温促进药物在局部渗透和吸收。Cao Y等［19］开展的一项PHC治疗10例MPE 患者临床研究，与对照组（胸腔灌注化疗组27例）相比，单因素Cox 分析结果显示：PHC 组无进展生存期明显长于对照组。

2.2.2 血管靶向药物 贝伐珠单抗是最常用的胸腔内血管靶向药，通过抑制VEGF，降低血管通透性并抑制新血管生成。Nie K 等［20］开展的一项多中心贝伐珠单抗胸腔灌注（治疗组20 例）治疗MPE 患者随机临床试验，与静滴贝伐珠单抗组（对照组21 例）相比，治疗组胸水量缓解率优于对照组（80.0%vs60.7%），不良反应（高血压、蛋白尿）发生率低于对照组。

2.2.3 生物制剂 重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）是目前常用的生物制剂，具有抗肿瘤、调节免疫、抑制血管生成和转移等生物活性，与化疗药联合应用，可改善化疗相关细胞毒性。2020 年，Fu T 等［21］发表了1 项荟萃分析，纳入12 项研究，共694 例MPE 患者，结果表明，与单纯顺铂胸腔灌注相比，rmhTNF 联合顺铂胸腔灌注可明显缓解胸腔积液量、改善MPE 患者生活质量，并降低消化道不良反应。

2.3 胸膜泵

胸腔置管引流后肺仍不能复张或胸膜固定术无效者，积液可经胸膜膀胱泵从胸腔转移至膀胱再排出体外。Astoul P 等［22］研发出胸膜泵，与胸腔置管引流相比，可减少侵入性的护理干预，减少患者痛苦。但目前真实世界的研究样本量小，关于胸膜泵的潜在风险及其安全性尚不明确。

3 恶性胸腔积液的中医药治疗

3.1 中医内治法

MPE 的形成是多重机制共同作用的结果，中药汤剂、中成药注射液具有多成分、多靶点、多效应的特点，临床运用应结合患者症状、体征，四诊合参，在中医辨证论治的指导下合理规范用药。

3.1.1 口服汤剂 1）采用温阳化饮、泻肺利水法治疗阳虚饮停证MPE。左志通等［23］于2017 年至2019 年开展一项自拟泻肺消水汤联合顺铂胸腔化疗治疗MPE临床研究（试验组30 例），结果显示：与胸腔化疗组（27例）、拒绝任何化疗与中医组（15 例）相比，试验组能显著改善胸腔积液引流总量及每日胸腔积液产生量。2）采用清热化痰法治疗饮郁化热证MPE。陈永和等［24］发表了小陷胸汤合苇茎汤联合顺铂、乌体林斯胸腔灌注治疗痰热壅肺型MPE 小样本临床研究结果：小陷胸汤合苇茎汤联合西医治疗方案可显著减少胸腔积液量、降低不良反应发生率（胃肠道反应、发热）。3）采用调血利水治疗瘀水互结证MPE。王鹏等［25］基于“血不利则为水”理论，调血应与利水同举，运用真武汤加地龙联合顺铂+长春瑞滨方案治疗MPE（30 例），与对照组（30例，静滴顺铂+长春瑞滨）相比，治疗6周后，观察组在胸水量、中医证候积分等方面较对照组显著改善，血清IL-18和TNF-α水平较对照组显著降低。4）采用养阴泻火法治疗阴虚火旺证MPE。MPE 病情迁延日久，可出现阳损及阴，致阴虚火旺证。董婷等［26］发表了百合固金汤加减联合顺铂胸腔灌注治疗阴虚火旺证MPE 小样本临床研究结果：百合固金汤加减联合西医化疗药物胸腔灌注方案在胸腔积液量、中医证候积分、免疫功能等方面较对照组显著改善。5）针对少阳枢机不利、水饮内停、邪犯胸胁证候的MPE，治以和解少阳、温阳通利。徐鹏等［27］将72 例MPE 患者随机分为对照组（36 例，顺铂胸腔灌注）和观察组（36 例，小柴胡汤合桂枝人参汤加减联合顺铂胸腔灌注），结果表明：观察组在胸水量、免疫功能、不良反应发生率等方面较对照组显著改善。

3.1.2 中成药注射液 中成药注射液治疗不同中医证型（痰热壅肺、瘀水互结、气阴两虚等）MPE，与放、化疗药物合用可增强抗肿瘤疗效、降低其不良反应发生率、提高患者免疫功能和生存质量，并具有吸收好、毒副作用小、疗效确切、患者耐受性佳等优点［28-30］。贺娟娟等［31］治疗100 例MPE 患者，对照组单纯采用紫杉醇+顺铂（50 例），观察组在此基础上联合复方苦参注射液静脉滴注（50例），治疗3个周期后，观察组和对照组胸腔积液控制总有效率分别为80%和62%，观察组能显著改善肺功能，且胸水中肿瘤标记物（癌胚抗原、甲胎蛋白）表达水平显著低于对照组。

3.2 中药外敷剂

遵循“内病外治”理论，将中药贴敷于穴位或胸腔积液投射区，使药物经皮肤或黏膜表面透入胸腔内，直接作用于积液或者瘤块［32］。对于癌症晚期肝肾功能差、消化功能差的患者，中医外治法是可选的方案。然而，近年来鲜有关于MPE的单纯中医外治法的报道。

张亚声［33］以十枣汤煎浓汁为溶剂，与芳香开窍、破坚消癥的药物调和成膏外敷治疗34例MPE患者，胸腔积液缓解总有效率88.2%，并能明显改善呼吸困难等症状，减缓胸腔积液增长速度。以“益气消饮，温阳化瘀”为治则，贾立群教授［34］研制成抗癌消水膏，外用贴敷观察59 例恶性胸腹腔积液患者，结果显示抗癌消水膏能够减少恶性胸腔积液量，能够改善呼吸困难、疼痛等临床症状。杨扬［35］将60 例MPE 患者随机分为中药组和对照组，每组30 例，对照组予顺铂灌注（每周1次，共4 次），中医组在首次顺铂灌注后即拔除并予温阳逐水方外敷，结果显示：两组在胸腔积液缓解率无明显差异，但中医组在改善患者气急、胸痛等症状及生活质量改善方面优于对照组，差异具有统计学意义。李佩文教授基于“温阳利水、活血化瘀”治则研制的消水Ⅱ号［36］治疗恶性腹水31 例患者，与对照组（顺铂灌注30 例）对比，结果显示观察组在治疗总有效率、临床症状、生活质量等方面较对照组显著改善。

4 中西医结合治疗策略

MPE 作为晚期肿瘤常见并发症，西医治疗手段联合中医药整体论治具有较好临床疗效。

4.1 中医联合胸腔注入生物反应调节剂

王红玲等［37］采用香附旋覆花汤口服或鼻饲联合IL-2胸腔灌注治疗MPE患者34例，胸腔积液缓解总有效率为47.1%，明显高于IL-2 胸腔灌注组（30 例）的33.3%，且治疗组在胸腔积液复发、生活质量、不良反应发生率方面较对照组显著改善。

4.2 中医联合胸腔内化疗

林运鹏等［38］在热灌注的基础上配合益气蠲饮汤剂口服治疗MPE 患者60 例，与热灌注组相比（60 例），结果发现：观察组在胸水量、免疫功能、生存质量、不良反应发生率等方面较对照组显著改善，差异具有统计学意义。俞露婷［39］将82 例MPE 患者随机分为两组，对照组予化疗灌注，观察组在此基础上配合中药贴敷并予艾灸，结果发现观察组在促进胸腔积液吸收、改善患者健康状况方面均优于对照组。孙婧等［40］开展复发苦参注射液联合顺铂热循环灌注治疗MPE 的临床研究（43 例），与顺铂热灌注组相比，观察组在治疗有效率、疼痛缓解、生活质量等方面显著优于对照组。

4.3 中医联合胸腔灌注血管靶向药

徐明等［41］将98 例非小细胞肺癌MPE 随机分为两组，每组49 例，对照组给予贝伐珠单抗胸腔灌注，观察组贝伐珠单抗联合榄香烯胸腔灌注，结果表明观察组胸腔积液缓解率83.67%，高于对照组12.24%，且治疗后观察组胸水中VEGF表达较对照组显著降低。

5 讨 论

MPE 是恶性肿瘤最常见的致残性并发症之一，几乎六分之一的恶性肿瘤患者病程会出现MPE。如何优化形成以“改善临床症状、提高生活质量”目标的MPE 诊治方案是一个亟待解决的重要临床问题。根据国内外指南，目前MPE 可用的西医治疗方法包括：肋间置管引流、留置胸腔引流管、胸膜固定术、胸腔内药物治疗和外科手术，为MPE 提供了丰富的治疗选择，极大地改善了MPE 临床症状和生存质量。但是，目前仍然存在以下临床问题亟待回答：1）在需要长期胸腔引流的MPE 患者中，如何管理MPE 长期置管引流的成本和并发症仍然是一个难题；2）胸膜固定术是MPE 长期控制方法之一，但如何寻找更多有效的硬化剂以及硬化剂经胸腔镜下喷洒还是引流管注入胸腔是亟待明确的问题；3）外科胸膜切除术治疗MPE 缺少循证医学证据，尤其是在伴不可复张肺的MPE 患者中；4）胸腔内治疗已经成为重要的MPE 临床治疗方法，但其临床疗效仍然存在很多疑问；5）对于胸腔积液出现分隔的MPE，目前还缺乏有效的治疗方法。

基于现有西医诊治模式的优势和不足，探讨中医药介入MPE 的机遇和挑战。1）如何早期识别合并MPE 肿瘤患者，中医药早期介入预防MPE 发生，实现“未病先防”。2）无症状MPE：对于经西医评估不采取胸腔治疗干预的、原发肿瘤已明确但无症状MPE 患者，基于辨证论治的中医抗肿瘤方案早期介入，能不能有效抑制MPE产生、预防MPE进展、改善长期预后，实现“既病防变”。3）如何基于中药研发天然药物来源小分子注射液，丰富胸腔内中西药联合治疗，或研发天然药物来源小分子硬化剂，进一步丰富胸膜固定术的硬化剂选择。4）中药内服整体治疗如何与胸腔局部治疗协同发挥最佳效果。5）对于经规范西医治疗后仍然复发的MPE 患者，如何通过中医药治疗降低复发频次、延长无MPE 生存时间、改善生存质量是值得探讨的临床问题。6）对于胸膜固定术失败后MPE 残留患者，如何制定中医药方案促进残余MPE 吸收。7）对于积液出现分隔的MPE 且预期时间较短的晚期肿瘤患者，可能因体质虚弱难以耐受胸腔穿刺，如何制定中医药姑息治疗方案？

故针对中西医联合治疗恶性胸腔积液的有效性及可行性，未来应统一恶性胸腔积液的辨证分型与治则治法；深入研究中药活性成分、潜在治疗靶点以及相关分子机制，确定起关键作用的药物；开展基于多维信息的大规模多中心前瞻性队列研究，为中医、西医以及中西医结合治疗与研究提供更多高质量的循证医学证据，进一步促进与发挥中西医结合治疗的优势。