超滤液内回输联机血液透析滤过对尿毒症患者机体免疫障碍的改善作用

马国英 王艳 鹿岑丹 伍铭艳

(黔东南州人民医院肾内科,贵州 凯里 556000)

目前尿毒症的治疗主要以血液净化疗法为主,虽然可在一定程度上清除患者机体内毒素,但有报道称〔1～3〕,因种种原因导致尿毒症患者机体免疫障碍、营养不良,可增加患者死亡风险,因此如何改善患者免疫障碍和营养状况是目前急需解决的问题。超滤液内回输联机血液透析滤过(HFR)属于一种集对流、弥散和吸附方法为一体的新型透析疗法,此疗法使用树脂吸附剂滤器,在治疗过程中由过滤器的对流段得到超滤液将由树脂滤器处理并再生,之后经由过滤器的扩散段重新注入血液〔4〕。研究表明〔5〕,HFR疗法在保证体内毒素清除效果的同时,不会增加患者营养不良风险。本研究分析HFR治疗尿毒症的效果及对患者免疫障碍的改善作用,明确其用于尿毒症治疗的价值。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取贵州省黔东南州人民医院透析中心在2020年3月至2021年3月所收治的尿毒症患者100例,随机分为4组,即血液透析(HD)组、血液透析滤过(HDF)组、HD+血液灌溉(HD+HP)组、HFR组,每组各25例,HD组男13例,女12例,年龄35～65岁,平均年龄(53.42±5.94)岁,病程1.0～6.8年,平均(3.42±0.56)年;HDF组男12例,女13例,年龄35～66岁,平均(54.11±5.47)岁,病程1～7年,平均(3.46±0.49)年;HD+HP组男16例,女9例,年龄35.5～65.5岁,平均(53.98±5.51)岁,病程1.0～6.5年,平均(3.39±0.48)年;HFR组男14例,女11例,年龄35.0～64.9岁,平均(54.02±4.98)岁,病程1.0～6.6年,平均(3.44±0.42)年。4组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准:(1)均符合尿毒症诊断标准〔6〕;(2)透析时间超过90 d;(3)透析均规律进行;(4)自愿参与本次研究。排除标准:(1)有透析禁忌证或机体耐受能力极差者;(2)血小板计数(PLT)<60×109/L;(3)血清白蛋白<30 g/L者;(4)研究前1个月出现急性感染或者输血的患者;(5)合并风湿免疫性疾病、慢性感染性疾病者;(6)有恶性肿瘤或者移植史的患者;(7)非常规HD治疗者。

1.2治疗方法 所有患者使用低分子肝素抗凝,透析液为碳酸氢盐,选择自体动静脉内瘘或者半永久颈内静脉中心静脉导管建立血管通路。整个治疗周期包括1个月的洗脱期和9个月的观察期,其中洗脱期4组均行常规血液透析治疗。观察期:(1)HD组血流量200～250 ml/min,透析液流速500 ml/min,3次/w,4 h/次。(2)HDF组使用高通量聚醚砜膜透析器,表面积1.6～1.8 m2,1次/w,4 h/次,其余2次均行常规HD。(3)HD+HP组在HD组的基础上行HP治疗,灌流器使用珠海健帆生物有限公司生产的HA130型,树脂灌流器串联至透析器前,两者同时进行,2 h后取下灌流器,继续HD 2 h,1次/w,4 h/次,其余2次均行常规HD。(4)HFR组行HFR治疗,使用贝而克Formular Therapy全功能HD滤过装置、使用firmulaS2000型血液透析机、Supra HFR双腔聚醚砜膜滤器(上段高通量滤过器,膜孔径为8～9 nm,白蛋白筛选系数为0.2,膜面积为0.7 m2,下段低通量透析器,膜面积为1.3 m2),联合Selecta IBP1500型HFR专用苯乙烯树脂吸附柱,容量40 ml,比表面积700 m2/g,直径75 μm,血流量250～300 ml/min,透析液流速500 ml/min,置换液流速67 ml/min。1次/w,4 h/次,其余2次均行常规HD。

1.3安全性评价 于患者治疗前、治疗结束后常规检查血常规、血压,根据血常规〔白细胞计数(WBC)、PLT、血红蛋白(Hb)〕及血压变化评价治疗模式的安全性。

1.4体内毒素量评价 依据患者治疗前、治疗结束后生化指标〔血钙、血磷、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、甲状旁腺激素(PTH)〕及β2-微球蛋白、瘦素(LP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平评价体内毒素量,抽取患者空腹静脉血3 ml,使用全自动生化分析仪测定生化指标,使用全自动酶联免疫分析仪测定β2-微球蛋白、LP、IL-6、TNF-α。

1.5透析充分性评价 于患者治疗3个月、治疗6个月、治疗结束后评价透析充分性,包括尿素减少率(URR)、尿素清除指数(Kt/V),URR=(1-透析后尿素/透析前尿素)×100%。Kt/V=-Ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W,公式中Ln、t、R、UF、W分别代表自然对数、透析时间、透析前后BUN水平比值、超滤量、透析后体质量。

1.6生活质量评价 依据患者治疗前、治疗结束后36项健康调查简表(SF-36)量表得分评价生活质量,总分100分,分值越高表明患者具有越佳的生活质量。

1.7营养状况评价 于患者治疗前、治疗结束后依据白蛋白(ALB)、血浆总蛋白(TP)、改良主观综合性评估法(MQSGA)、营养不良-炎症评估(MIS)法评价患者机体营养状况,使用双缩脲比色法测定ALB、TP水平。MQSGA评价内容包括过去半年内体质量变化、透析并发症、胃肠道症状等7项,量表最高分为30分,分值越高表明患者机体营养状况越差。MIS共包括主观评估、体质量指数、体格检查、实验室测定等4个维度,10个条目,每个条目得分为0～3分,总分0～30分,分值越高表明患者营养状态越差。

1.8免疫功能评价 根据患者治疗前、治疗结束后体液免疫指标〔免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG〕、红细胞免疫功能指标〔红细胞C3b受体花环率(RBC-C3bRR)、红细胞免疫调节促进因子(RFER)、红细胞免疫复合物(RBC-ICR)、红细胞免疫黏附抑制率(RFIR)〕水平高低对机体免疫状态进行评价,体液免疫、红细胞免疫指标分别使用免疫透射比浊法、全自动酶联免疫分析仪测定。

1.9临床耐受性评价 根据患者治疗期间和治疗后所出现的不良事件评价耐受性,包括血压异常、痉挛、头痛、心律失常、心绞痛、口渴、皮肤瘙痒、乏力、呼吸困难、呕吐、脑卒中等。

1.10临床疗效〔6〕评价 将临床疗效分为3个等级,其中显效为患者治疗结束后代谢性酸中毒、水电解质紊乱等症状均消失,Scr、BUN与治疗前相比下降>30%;有效为患者治疗结束后症状明显改善,Scr、BUN与治疗前相比下降5%～30%;无效为患者治疗结束后症状无改善或者有加重趋势,Scr、BUN与治疗前相比下降<5%。总有效=〔(显效+有效)/总例数〕×100%。

1.11统计学分析 采用SPSS22.0软件进行非参数检验、χ2检验、方差分析,组间两两比较采用LSD-t检验。

2 结 果

2.14组血常规检查及血压比较 4组治疗前、治疗结束后WBC、PLT、Hb、收缩压、舒张压差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组血常规检查及血压比较

2.24组体内毒素量比较 治疗前4组体内毒素量比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗结束后各组血磷、Scr、BUN、PTH、β2-微球蛋白、LP、IL-6、TNF-α水平较治疗前明显降低;且4组上述指标两两比较差异均有统计学意义(HD组>HDF组>HD+HP组>HFR组,均P<0.05)。见表2。

表2 4组体内毒素量比较

2.34组透析充分性比较 随着治疗时间的延长,4组透析充分性均提高,且4组中以HFR组提高最显著(均P<0.05)。见表3。

表3 4组透析充分性比较

2.44组生活质量比较 治疗前4组SF-36评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗结果后SF-36评分较治疗前明显升高,且4组SF-36评分两两比较差异均有统计学意义(HD组

表4 4组SF-36评分比较

2.54组营养状况比较 治疗前4组营养状况比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后4组ALB、TP水平较治疗前明显升高,MQSGA、MIS评分明显降低;且4组上述指标两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表5。

表5 4组营养状况比较

2.64组免疫功能比较 治疗前4组免疫功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后4组IgA、IgM、IgG、RBC-C3bRR、RFER明显升高,RBC-ICR、RFIR明显降低;且4组上述指标组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表6。

表6 4组免疫功能比较

2.74组不良事件性比较 HD组口渴2例、皮肤瘙痒、痉挛、呼吸困难各1例,不良事件总发生率5例(20.00%);HDF组血压异常、皮肤瘙痒、乏力、脑卒中各1例,总发生率4例(16.00%);HD+HP组头痛、心律失常、心绞痛、皮肤瘙痒、乏力、呕吐各1例,总发生率6例(24.00%);HFR组血压异常、口渴、呕吐各1例,总发生率3例(12.00%);4组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.84组临床疗效比较 HD组显效10例、有效6例、无效9例,临床总有效率16例(64.00%);HDF组显效12例、有效5例、无效8例,临床总有效率17例(68.00%);HD+HP组显效15例、有效3例、无效7例,临床总有效率18例(72.00%);HFR组显效18例、有效6例、无效1例,临床总有效率24例(96.00%);与其他3组相比,HFR组治疗有效性最佳(χ2=8.267,P<0.05)。

3 讨 论

报道显示〔7,8〕,在目前已知的尿毒症毒素中,蛋白结合毒素占24%、中分子毒素占28%、水溶性小分子毒素占46%,而常规的血液净化疗法主要清除部分中分子毒素和水溶性小分子毒素,而不能清除蛋白结合毒素,随着透析时间的延长,此类毒素蓄积至患者体内,进而引起多种不良事件的发生。

HFR疗法应用Supra HFR双腔透析器,将高通量、低通量滤器串联,利用流-吸附-弥散原理将机体内毒素清除,其对已知的尿毒症毒素均有较好的清除效果〔9〕。HFR相比于常规血液净化疗法,其为了改善患者机体营养状况、免疫障碍和清除机体毒素,经新型超高载膜筛分血液中的白蛋白,以提高机体毒素清除率,尤其是对于大分子毒素〔10〕。研究发现〔11〕,HFR治疗过程中,上端透析器血浆水进入灌流器的速度较血液流速明显减慢,可延长与灌流器内树脂颗粒的接触时间,更加有利于机体内毒素的吸附,且血液中的ALB不会被树脂颗粒所吸附,可将患者机体内ALB重新回输至体内,不会导致因ALB缺失所致的营养不良事件的发生。另外HFR患者耐受性更高,且再生的置换液为患者血浆水的内源性回注,由患者自身所产生,生物相容性相比于传统疗法明显升高〔12〕。潘明明等〔13〕在其报道表明,HFR用于维持性HD疗效较理想。本研究结果说明,HFR疗法在患者耐受范围内,保证安全的前提下可明显提高透析效果,究其原因可能与HFR疗法可更好地吸附患者体内毒素有关。

报道显示〔14,15〕,HFR除了可清除患者机体内各种肾脏毒素外,减少炎症因子分泌,还可补充蛋白质、氨基酸、维生素,从而改善人体营养状况。Esquivias-Motta等〔16〕在其一项研究中发现,与HDF疗法相比,HFR提高蛋白质结合毒素的去除效果,改善了患者炎症和内皮状态及氧化应激。Tessitore等〔17〕研究经分析接受HFR治疗的28例患者资料发现,HFR较碳酸氢盐透析可尽可能地清除机体内更多的毒素,如Hepcidin-25、TNF-α、IL-6等。另外Chen等〔18〕一项研究认为,HFR可清除包含β2-微球蛋白在内的尿毒症毒素。本研究结果与上述报道一致。有报道称〔19,20〕,透析患者预后死亡与机体营养状况不佳有关,多数患者LP含量明显升高,LP的升高可诱导营养不良的发生,而可促进IL-6、TNF-α等细胞因子过量分泌,加重疾病。本研究结果提示,HFR治疗过程中患者血液中的ALB不会被树脂颗粒吸附,ALB重新回输至体内,不会导致因ALB缺失所致的营养不良事件的发生有关。

尿毒症患者普遍存在免疫功能障碍,研究认为,机体内长时间的毒素堆积和长时间的透析均会在不同程度上损伤患者免疫功能〔21,22〕。在尿毒症患者疾病发展过程中始终伴随着机体免疫功能障碍,免疫功能障碍可导致肾小球硬化、肾小管纤维化,因此调节免疫功能可有效保护患者肾功能,促进肾功能恢复〔23〕。有报道称,随着尿毒症患者病程的延长,免疫障碍导致患者丧失肾功能,此过程中主要以体液免疫、红细胞免疫失常为主〔24,25〕。本研究结果说明,HFR在改善尿毒症患者机体免疫障碍方面较其他疗法更具优势,究其原因可能与HFR减少机体内毒素蓄积,提高透析充分性进而改善免疫障碍有关。但本研究仍存在一定的不足,如所纳入的样本量较少,数据统计可能存在偏倚,且并未进行长期随访,对于不同透析疗法对患者预后的影响尚不可知,因此还需后续报道。