舒血宁注射液治疗血管性痴呆疗效及安全性Meta分析

樊飞燕 陈娜 卫宇帆 李双利 张运克,2

(1河南中医药大学,河南 郑州 450046;2河南中医药大学第一附属医院)

血管性痴呆(VaD)是一种在脑血管疾病基础上形成的智力及认知功能障碍的临床综合征〔1〕。在我国65岁以上人群中,VaD的患病率高达1.50%,是仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大常见痴呆类型〔2〕。VaD在亚洲和发展中国家的占比约为30%〔3〕。研究发现,VaD的发病率随年龄增长而增加,其风险大约每5.3年增加一倍〔4〕。从病史和临床特征来看,VaD大体可以分为两大类,一类是急性或亚急性发病,通常有明确的脑卒中病史,另一类是渐进或隐袭起病,通常无明确的脑卒中病史,而后者占比为36%～67%〔5〕。VaD在临床表现为一种神经认知障碍,但也包括行为症状、运动异常和自主神经功能障碍〔6〕,其临床表现为至少一个认知域存在显著的认知障碍,其严重程度影响到患者日常生活的独立性〔2〕。由于疾病分类和诊断标准的不确定性,脑血管病理与认知障碍之间的确切关系存在争议,且缺乏可识别的、易处理的治疗靶点,迄今为止,尚无针对VaD病理的干预药物应用于临床。尽管大多数研究表明胆碱酯酶抑制剂对认知有少量的益处,但这种作用的程度很小,而且存在对有效性及可能存在的副作用的担忧,故应用胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗VaD的临床获益颇具争议〔4〕。目前中成药已成为我国治疗VaD的选择之一,过去10年批准了2种以VaD为适应证的中成药,中成药在VaD治疗方面具有良好的临床使用基础〔5〕。

舒血宁注射液是一种中药注射剂,是由银杏叶提取物经加工制成的灭菌水溶液,辅料为山梨醇、乙醇、甲硫氨酸,主要成分为银杏叶提取物,含总黄酮醇苷和银杏内酯〔7〕。舒血宁注射液通过多靶点、多环节作用于机体可发挥扩张血管、改善微循环的作用。在临床中舒血宁注射液应用广泛,在治疗心脑血管系统疾病中的优势较明显,尤其是针对缺血性疾病,这可能与舒血宁注射液改善循环的作用相关〔8〕。目前关于舒血宁注射液治疗VaD的临床研究越来越多,但是舒血宁注射液对于VaD的疗效及安全性仍然缺乏高质量、客观的系统评价,故本研究通过Meta分析系统评价舒血宁注射液治疗VaD的疗效与安全性,为临床合理应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 (1)研究类型:随机对照试验(RCT)。(2)研究对象:明确诊断为VaD的患者,其诊断标准符合:①美国精神病学会修订的《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5);②《血管性痴呆诊断标准草案》;③世界卫生组织(ICD-10)标准;④《中国精神疾病分类方案与诊断标准》。

1.2排除标准 ①无公认的诊断标准;②治疗方案及疗程不明确;③结局指标不一致;④数据重复的文献。

1.3干预措施 对照组给予①常规治疗;②常规治疗联合改善认知药物治疗;③单纯改善认知药物治疗;试验组在对照组的基础上加用舒血宁注射液进行干预治疗。常规治疗包含:抗小板聚集、降压、降糖、降脂、改善脑循环、缓解脑水肿、稳定其他并发症等。改善认知药物包含:盐酸多奈哌齐片、吡拉西坦片、吡拉西坦注射液、奥拉西坦注射液、脑苷肌肽注射液、胞二磷胆碱、丁苯酞软胶囊、脑复康胶囊、尼莫地平片。

1.4结局指标 (1)有效率,疗效的评定以简易智力状态检查(MMSE)量表的疗效指数为标准。疗效评价:MMSE疗效指数=(治疗后MMSE评分-治疗前MMSE评分)/治疗前MMSE评分×100%,其中:①显效:疗效指数≥20%;②有效:12%≤疗效指数<20%;③无效:疗效指数<12%;有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%;(2)MMSE量表评分;(3)日常生活活动能力评分〔Barthel指数和日常生活活动能力(ADL)量表〕;(4)不良反应。纳入研究中至少有一种结局指标。

1.5文献检索方法 采用主题词联合自由词检索,中文检索词为“舒血宁注射液、血管性痴呆、痴呆、随机对照”,英文检索词为“Shuxuening Injection、Vascular Dementia、Dementia、Randomized Controlled Trials”。计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、万方数据库、中国知网、维普、中国生物医学数据库,时限为从建库至2022年2月。

1.6资料提取和文献质量评价 由2名研究者独立筛选文献、提取全文信息并且交叉核对,如遇分歧则由第三方协助评判是否纳入。资料提取内容包括:①研究题目、第一作者、发表时间;②研究对象的基线特征;③干预措施;④结局指标。采用Cochrane评分手册中针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入文献的偏倚风险,用改良Jadad量表评价文献质量,其中1～3分视为低质量,4～7分视为高质量。

1.7统计学分析 采用RevMan5.4软件进行统计分析。其中计数资料采用相对危险度(RR),计量资料采用均数差(MD)表示,两者均以95%CI表示。首先进行异质性检验,用I2值检验研究之间的异质性,若I2<50%且P>0.1认为异质性低,采用固定效应模型;若I2≥50%,或P≤0.1则认为异质性高,采用随机效应模型,需进一步分析异质性来源,如敏感性分析、亚组分析来减少异质性;当纳入研究数目≥10个时,绘制漏斗图以评估发表偏倚。

1.8证据质量评价 基于Meta分析结果,采用GRADE系统对每个结局指标进行证据质量评价,证据质量分为极低、低、中、高4个级别;推荐等级分为强、弱两级。

2 结 果

2.1文献检索 通过检索数据库获得相关文献741篇,剔重后获得文献148篇,排除综述、实验及学位论文104篇,初步筛选获得44篇文献,通过阅读文题、摘要和全文排除其他干预措施、非RCT类25篇,最终纳入19个RCT〔9～27〕,4个结局指标。

2.2纳入文献基本特征 共1 788例患者,其中试验(T)组899例,对照(C)组889例。所纳入研究均未发现组间差异。纳入研究干预措施包括:T组:C组+舒血宁注射液〔20 ml+250 ml 5%葡萄糖注射液(GS)〕静脉滴注,qd〔9,10,12〕、C组+舒血宁注射液(5 ml+250 ml 5%GS)静脉滴注,qd〔11〕、C组+舒血宁注射液〔20 ml+250 ml 0.9%氯化钠注射液(NS)〕静脉滴注,qd〔13,14,18～21,24,26〕、C组+舒血宁注射液(15 ml+250 ml 0.9%NS)静脉滴注,qd〔15,17,22〕、常规治疗+舒血宁注射液(20 ml+250 ml 5%GS)静脉滴注,qd〔16〕、C组+舒血宁注射液(8 ml+250 ml 5%GS)静脉滴注,qd〔23〕、舒血宁注射液(20 ml+250 ml 0.9%NS)静脉滴注,qd〔25〕、C组+舒血宁注射液(50 ml+250 ml 0.9%NS)静脉滴注,qd〔27〕;C组:盐酸多奈哌齐片(5 mg/次)口服,qd〔9〕、吡拉西坦片(0.8 g/次)口服,tid〔10〕、常规治疗+奥拉西坦注射液/(4.0 g+0.9%NS 250 ml)静脉滴注,qd〔11,12〕、常规治疗+丁苯酞软胶囊(0.2 g/次)口服,tid〔13〕、口服尼莫地平片(30 mg/次)口服,tid〔14〕、常规治疗+吡拉西坦注射液(20 ml+250 ml NS)静脉滴注,bid〔15〕、常规治疗+胞二磷胆碱注射液(5 g+5% 250 ml GS)静脉滴注,qd〔16〕、常规治疗+吡拉西坦注射液(100 ml)静脉滴注,bid〔17〕、胞二磷胆碱(1 g+500 ml 0.9%NS)静脉滴注,qd〔18,21,26〕、脑苷肌肽注射液(10 ml+250 ml 0.9%NS)〔19〕、脑苷肌肽注射液(10 ml+250 ml 0.9%NS)静脉滴注,qd〔20〕、吡拉西坦注射液(100 ml) 静脉滴注,bid〔22〕、脑复康胶囊(0.8 g)口服,tid〔23〕、尼莫地平片(40 mg)口服,tid〔24〕、香丹注射液(20 ml+250 ml 0.9%NS)静脉滴注,qd〔25〕、胞二磷胆碱/维脑路通(0.5 g+500 ml 0.9%NS)静脉滴注,qd〔27〕。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3纳入研究质量评价 采用Cochrane手册评价,其中3项为随机数字表法〔9,10,12〕,2项为抽签法〔17,25〕,其余14项均只提及随机分组〔11,13～16,18～24,26,27〕,所有文献未提及分配隐藏及盲法。所有研究数据完整,经Jadad评分,5项研究为高质量〔9,10,12,17,25〕,Jadad总分为4分,其余14项为低质量〔11,13～16,18～24,26,27〕,Jadad总分为3分。偏倚风险见图1。

图1 纳入文献产生偏倚风险的项目所占比例

2.4Meta分析

2.4.1临床有效率 共10项研究报道有效率〔9,10,13～16,18,21,24,26〕,包括948例患者。异质性检验提示各项研究无异质性(I2=0%,P=0.79),故采用固定效应模型,Meta分析结果提示,舒血宁注射液T组有效率明显高于C组〔RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),Z=7.21,P<0.000 01〕,见图2。

图2 临床有效率的Meta分析

2.4.2MMSE评分 有18项研究报道MMSE评分〔9～25,27〕,共1 734例患者。异质性检验结果提示组间存在异质性(I2=96%,P<0.000 01)。敏感性分析发现,杨海龙等〔10〕、蒋德政等〔11〕、童美珍等〔13〕这3项研究对异质性具有较大影响,原因可能与纳入研究的平均病程、药物使用剂量、治疗药物种类不同有关,剔除后无异质性(I2=32%,P=0.11),故采用固定效应模型,Meta分析结果提示,舒血宁注射液T组MMSE评分明显高于C组〔MD=2.98,95%CI(2.56,3.39),Z=14.15,P<0.000 01〕,见图3。

图3 MMSE评分的Meta分析

2.4.3日常生活能力评分 (1)Barthel指数:有7项研究报道Barthel指数〔10,11,13,14,19,20,27〕,共662例患者,异质性检验结果提示存在异质性(I2=89%,P<0.000 01),经敏感性分析发现剔除任何一项研究均无法降低异质性,可能与所纳入研究之间的平均病程、年龄、疗程及用药剂量有关,故选择随机效应模型,Meta分析结果提示,舒血宁注射液T组能明显改善日常生活活动能力〔MD=10.78,95%CI(7.98,13.57),Z=7.56,P<0.000 01〕,见图4。(2)ADL:有5项研究报道ADL〔15,22～25〕,共495例患者,异质性检验结果提示存在异质性(I2=86%,P<0.000 01),经敏感性分析发现,李富慧〔23〕对异质性存在较大影响,可能与该研究对照组治疗用药及试验组药物剂量相关,剔除后无异质性(I2=2%,P=0.38),故选择固定效应模型,Meta分析结果提示,舒血宁注射液T组能明显改善日常生活活动能力〔MD=-5.79,95%CI(-7.11,-4.47),Z=8.58,P<0.000 01〕,见图5。

图4 Barthel指数的Meta分析

图5 ADL的Meta分析

2.4.4安全性评价 8项研究描述了不良反应〔11,13,16,18,19,21,24,25〕,其中研究〔11〕报道T组头晕1例,C组头晕、恶心各1例;研究〔13〕报道T组恶心呕吐、头痛、腹部不适各1例,C组恶心呕吐、腹部不适各2例、头痛、心绞痛各1例;研究〔24〕报道T组3例出现面红、便秘、嗜睡、腹泻等症状,C组未见明显不良反应;上述研究报道不良反应均较轻,多能耐受或者自行缓解;其余5篇文献〔16,18,19,21,25〕均未见明显不良反应。

2.4.5发表偏倚评估 有效率纳入文献≥10篇,绘制漏斗图评估发表偏倚风险,显示各项研究分布明显不对称,说明存在发表偏倚,见图6。

图6 临床有效率的漏斗图

2.4.6证据质量推荐分级的评估,制订与评价(GRADE)评价 使用GRADEpro对纳入研究的结局指标进行证据质量评价,纳入研究均为随机对照试验,存在3个降低证据质量的因素:①研究随机隐藏方法存在问题,全部研究未能使用盲法;②T组vs C组的MMSE评分、日常生活能力评分存在异质性;③样本量偏少,置信区间较宽。结局指标中有效率的效应量为RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),证据质量为中等;MMSE评分的效应量为MD=4.08,95%CI(2.4,5.75),证据质量为低;Barthel指数的效应量为MD=10.78,95%CI(7.98,13.57),证据质量为低;ADL的效应量为MD=-3.74,95%CI(-4.81,-2.68),证据质量为极低;不良反应的效应量为RR=0.88,95%CI(0.34,2.28),证据质量为中等。舒血宁注射液治疗VaD相关结局指标的证据质量等级多为中等和低。

3 讨 论

祖国医学中并无对VaD的确切记载,但散见在“呆病”“善忘”“痴呆”等疾病范畴中,治疗上一般从“痴呆”进行论治,又因VaD常常发生在中风之后,故亦有从“中风合并痴呆”方面进行辨证论治〔28〕;中医古籍虽无对VaD的明确记载,但有与其相关的文字描述。《灵枢·天年》认为健忘是由于肺虚魄离。《灵枢·本神》认为健忘与肝伤魂、肾伤志有着密切联系。孙思邈认为阳气日渐虚弱,心力不足可导致记忆力下降。陈无择在《三因极一病症方论》中记载健忘可归因于脾虚。明清医家在继承前人经验的基础上,有机地融合了现代神经学理论,认为记忆力下降多由脑髓空虚引起〔29〕。关于VaD的发病,中医学认为先天不足、后天失养、年老肾虚、久郁不解、中风外伤均可导致人体脏腑功能失调,气血津液代谢失常,本病在病机上常常表现为虚实夹杂,以气血、肾精亏虚为本,以痰浊、瘀血之实邪为标,以致脑络痹阻,脑髓失养而发病〔30～32〕。西医学认为胆碱能系统障碍,兴奋性氨基酸释放过多,氧自由基的连锁反应,神经细胞凋亡,炎性反应机制等因素均可引发VaD〔1〕。

舒血宁注射液是银杏叶经过提取、柱层析等工艺过程制成的中药注射剂,主要活性成分为银杏内酯、黄酮〔33,34〕,银杏在中医学的记载中始见于《绍兴本草》,自20世纪60年代起,国内外对银杏的化学成分、药理活性和临床应用的研究主要集中在银杏叶方面。银杏叶制剂是由银杏叶标准提取物制备而成,具有活血化瘀通络之功效,在临床中广泛用于治疗心脑血管疾病〔35〕。药理研究表明,银杏叶具有抗氧化、清除体内自由基、改善记忆力、增加脑血流量、改善微循环、保护脑微血管平滑肌细胞、减轻脑损伤、提高神经可塑性、改善神经退行性疾病等多种药理作用〔36〕。龚晓健等〔37〕研究发现,银杏内酯可以改善VaD小鼠和大鼠的学习记忆能力,其机制可能与提高脑内胆碱能系统机能和抑制神经元型一氧化氮合酶(nNOS)表达相关。Huang等〔38〕研究发现,银杏内酯B可通过减轻Toll样受体(TLR)4/核转录因子(NF)-κB介导的神经炎症,显著改善VaD大鼠的学习记忆能力。银杏内酯可通过减少VaD大鼠大脑皮层和海马CA1区的自由基损伤和抑制神经元凋亡,对学习记忆损伤起到保护作用〔39〕。黄酮对神经细胞具有保护作用,能够减少神经元的坏死凋亡,对高血压、高血脂等引起的血管粥样硬化等造成的认知功能下降有明显的改善作用〔40〕。本研究分析,显示舒血宁注射液治疗VaD,可提高临床有效率,改善认知功能及ADL,且不良反应较少。本文存在以下局限性:①在纳入的19篇文献中,仅有3项研究采用随机数字表法分组,2项采用抽签法,其余均未描述具体随机方法,纳入文献均未提及分配隐藏,均未对盲法进行描述,存在一定的偏倚风险;②纳入研究的平均病程、平均年龄、药物剂量和种类及对照组治疗方式等方面均存在差异,结果存在异质性,需结合临床实际谨慎解释结果;③纳入研究的样本量较小,影响研究结果的真实性;④对不良反应报道的研究偏少,安全性尚待进一步考证;⑤文献未提及长期随访,疾病进展及药物的长期疗效。本研究为临床中舒血宁注射液治疗VaD的应用提供了一定参考依据,但是对于不同病程、疾病严重程度的治疗效果尚不清楚,不同药物剂量及治疗疗程的疗效尚需进一步验证。在未来的研究中,应开展更高质量的随机对照试验研究,对研究过程中的随机方法、分配隐藏、盲法、结局指标、撤出与退出、不良反应等均应详细记录,以提高舒血宁注射液对于VaD疗效的循证医学证据。