基于循证医学方法探讨呼吸道病毒引起中国COPD患者急性加重的危险因素

杨亮 雷世鑫 孙董平

(1甘肃医学院,甘肃 平凉 744000;2甘肃医学院附属医院)

呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重的主要诱因之一,其中以细菌、真菌和呼吸道病毒最常见,但医生对细菌和真菌感染的临床特征及危险因素关注较多,而对呼吸道病毒感染(VP)的危险因素关注度较小,可导致智力困难和预后不佳等。研究显示,呼吸道病毒(鼻病毒/肠病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等)是COPD急性加重期(AECOPD)的主要引发因素,其中超过25%的AECOPD住院患者存在呼吸道病毒和细菌混合感染;而呼吸道VP比细菌感染AECOPD病情更严重,治疗更困难,感染体征持续时间更长,且易反复发作,预后更差〔1,2〕。研究显示,对于AECOPD患者在确诊呼吸道VP早期阶段予以经验性抗病毒治疗可显著减少下呼吸道感染并发症发生率〔3,4〕。目前,临床可用抗病毒药较少,而盲目经验性抗病毒治疗易造成病毒变异产生耐药性。因此,了解呼吸道病毒引发AECOPD的临床特征及危险因素,有针对性地予以早期抗病毒治疗,既能减少下呼吸道并发症发生率,又能提高临床疗效。本文对近几年国内外专业学术期刊公开发表的关于呼吸道VP致我国AECOPD患者的临床特征和危险因素进行循证医学研究。

1 对象与方法

1.1数据来源 计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library 数据库,从建库至2022年2月28日公开见刊的AECOPD并发呼吸道VP的病例对照研究。中文检索词为:呼吸道病毒、病毒性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病急性加重、危险因素、影响因素、因素;英文检索词为:respiratory virus,viral peneumonia,Chronic obstructive pulmonary disease,acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,risk factors,influencing factors,factors。同时,追踪检索符合纳入标准的参考文献中的文献、百度学术和搜狗学术等中的相关文献。

1.2纳入标准及排除标准

1.2.1纳入标准 ①病例对照研究,语种限于中英文;②确诊的我国AECOPD患者,根据呼吸道病毒核酸的检测结果,将入选患者随机分为VP组和非(no)-VP组;③临床资料完整,结果准确可信;④文献中有相关因素的比值比(OR)〔均数差(MD)〕值及其95%CI值或可以计算OR(MD)值及其95%CI值。

1.2.2排除标准 ①存在其他肺部疾患,如肺部恶性肿瘤、肺结核、支气管哮喘等;②未明确呼吸道病毒检测方法或检测方法不规范;③文献质量较差,数据存在明显偏差;④无法获取全文或无有效数据提取;⑤综述、动物实验或会议论文集。

1.3文献筛选和质量评价 将研究人员按照专业分类、职称结构分为两组,每组2人。每组独立进行文献检索和筛选,按照自制的Excel表格科学提取有效数据,并进行组间交叉核对。遇到分歧先组内进行讨论,仍不能解决时由所有研究人员共同讨论解决,或咨询专业统计学专家。文献提取数据包括患者一般情况、合并基础疾病、临床症状、炎性因子、免疫功能等。文献质量采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)〔5〕进行评价,包括研究对象的选择、暴露因素评价、组间可比性等共8个标准条目,满分为9分,7分以上为高质量,小于5分为质量较差。

1.4统计学方法 选用RevMan5.3软件进行循证医学研究,首先选用Q检验(I2值)进行异质性检验,当I2≤50%,表明为文献为同质性采用固定效应模型;反之,采用随机效应模型;计数资料采用OR、计量资料采用MD描述,计算暴露因素合并的OR值(MD值)和95%CI。通过更换统计学模型重新计数暴露因素合并的OR值(MD值)和95%CI,比较两种统计模型下合并的OR值(MD值)和95%CI结果的稳定性。

2 结 果

2.1文献检索流程及结果 在中文和外文数据库检索到747篇有效文献,其中中文数据库检索411篇,外文数据库检索336篇;按照纳入及排除标准层层筛选,最终有14篇文献进行循证研究。

2.2纳入文献基本信息及质量评价 共纳入2 243例患者,其中720例为VP者,1 523例为no-VP者。初步筛选出22 种可能与AECOPD呼吸道VP的暴露因素。文献质量评价显示,4篇文献NOS评分为5分、3篇为6分、5篇为7分、2篇为8分。纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.3Meta分析结果 22种暴露因素中,性别、年龄、上年急性加重次数、COPD病程、烟草暴露、吸入糖皮质激素、发热、呼吸衰竭、合并糖尿病、合并高血压、合并冠心病、FEV1%、MNA评分、稳定期CAT评分、mMRC评分、WBC计数、CD4+、CD8+的各文献间异质性无统计学差异(I2<50%),采用固定效应模型(EF);BMI、住院时间、TNF-α、CRP的各文献间异质性存在显著差异(I2>50%),采用随机效应模型(RF)。结果显示,VP组和no-VP组过去1年急性加重次数、住院时间、烟草暴露史、吸入糖皮质激素、发热、呼吸衰竭、合并糖尿病、稳定期CAT评分、TNF-α 水平、CRP水平和CD8+水平比较,差异均有统计学意义(P<0.001),是呼吸道病毒引发AECOPD的危险因素。见表2。

表2 呼吸道病毒引起AECOPD的Meta分析结果

2.4敏感性分析 分别采用EF和RF对VP组和no-VP组的22种暴露因素相关性进行Meta,结果显示两种分析模型下的22种暴露因素的Meta 分析结果基本一致,研究结果稳定性比较好。

2.5发表偏倚性 对纳入文献数≥10篇的危险因素(烟草暴露史、合并糖尿病)绘制倒漏斗图,2个评价指标的数据点均均匀分布于倒漏斗图对称轴的两侧,并且绝大部分数据点分布于倒漏斗图的中上部,提示无明显偏倚。见图1。

图1 烟草暴露史、合并糖尿病的倒漏斗图

3 讨 论

本文纳入的14篇研究总体质量为中等偏上。研究对象均采用慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)指南的诊断标准,病毒检测均在入院24 h内采用荧光定量聚合酶链式反应(PCR)。患者年龄均为中老年人(≥45岁),避免年龄造成的偏倚;4篇研究〔6,13,16,20〕的纳入样本量较大(≥200例)。所有研究明确了研究对象的来源、暴露因素的诊断标准,但是某些暴露因素纳入标准不完全相同,比如吸烟史的时间及吸烟数量、吸入糖皮质激素的种类及剂量、发热的时间及温度等,可能对结果造成一定影响。

本文Meta 分析显示,急性加重的次数越多,还可引发气道黏膜、肺血管、肺实质产生病理性损害,对肺功能损伤就越大,更容易受到病毒等微生物的侵害〔20〕。田玉婷等〔12〕报道,近1年内,急性加重次数≥3次是呼吸道病毒引发COPD急性加重的独立危险因素。一般而言,患者住院时间越长,说明病情越重,免疫功能受损越严重,发生呼吸衰竭及多器官功能障碍的风险越大,增加VP的风险。COPD患者多伴有长期吸烟史和糖皮质激素吸入用药史。烟草中的尼古丁等有毒物质造成肺实质性损害,破坏气道的防御屏障,使之易为致病微生物侵犯,并且干扰了白细胞介素(IL)-1和1型干扰素的抗菌信号传导通路,使患者的免疫系统发生紊乱,病毒危险性也会增加〔21〕。长期吸入糖皮质激素也可影响机体免疫系统。Fukushima 等〔22〕研究发现,通过吸入糖皮质激素治疗后,口咽部念珠菌阳性的患者唾液中的IgA总量减少。研究显示,糖皮质激素吸入同口服一样,可抑制多种细胞源性的趋化因子和炎症因子的表达、抑制白细胞的浸润性并且能增强细胞间黏附〔23〕。研究显示,有明显感冒症状(流涕、咽痛、发热)等症状的AECOPD患者病毒检测阳性率较高,其中发热是最常见的临床症状〔10,24〕。呼吸衰竭的患者多需要机械通气辅助治疗,而机械通气等侵袭操作非呼吸道黏膜损伤较大,破坏气道生理防御功能,增加VP风险。Qiu等〔25〕研究发现,合并呼吸衰竭的AECOPD的患者,病毒检测47%的阳性率,感染率明显升高。糖尿病也是真菌及多重耐药菌引发AECOPD的因素,因为高血糖可以损害免疫反应,并且抑制中性粒细胞的趋化、吞噬和调节,呼吸系统对于呼吸道病毒等微生物的防御能力也受到影响〔26〕。稳定期CAT评分是全面评价COPD患者生活质量的主观性量表,而且其信效度已在国内外得到了验证,其数值越高,说明自主生活能力越差,患者机体免疫免疫功能受损越严重〔27〕。吴亚南等〔8〕报道,CAT评分>20是呼吸道病毒引发AECOPD的独立危险因素。

此外,炎性因子(TNF-α、CRP)和免疫功能指标(CD8+)等也是呼吸道病毒引发AECOPD的独立危险因素,TNF-α 水平和CRP水平越高、CD8+细胞比例越低,VP风险也越高。文献报道,VP能激发患者机体对炎性指标的敏感水平提高,因此使呼吸道VP的AECOPD患者多种炎症因子水平明显升高〔28〕。吴亚南等〔8〕报道,TNF-α>32.45 ng/L 和CD8+细胞比例≤19%是AECOPD VP的独立危险因素。

较既往病例对照研究,本文通过扩大研究样本量,丰富暴露因素,研究结果更准确、全面,推荐等级更高。但也存在一定局限性:(1)个别危险因素的纳入文献数较少,样本量不足;(2)考虑病毒性感染率、病毒谱等存在季节性和地域性差异,可能导致个别危险因素的文献间异质性存在统计学差异;(3)临床报道的呼吸道病毒谱种类较多,由于纳入文献数量较少和样本量不足等原因,本研究暂未按照病毒谱种类进行亚组分析。基于此,尚需开展大样本量和多中心的临床研究以验证本研究结果。

病毒核酸检测花费较高,时间慢,在基层医疗机构难以开展。建议对近1年COPD频繁急性加重、有较长吸烟史和吸入糖皮质激素用药史、合并糖尿病、发热及TNF-α水平和CRP水平明显升高、CD8+细胞比例明显下降的AECOPD患者,经验性予以抗病毒治疗,可有效改善预后,同时避免滥用抗病毒药导致的病毒耐药性。