肌少症对肝细胞癌患者预后的影响

王璇 齐莹莹 李迪 张小龙 荆立华 常静

(山东第一医科大学 1第三附属医院肿瘤内科,山东 济南 250031;2附属中心医院超声科)

肌肉减少症,简称肌少症,和骨质疏松一样属于增龄性疾病。常见于肿瘤患者,慢病患者及老年人。多项国内外研究证实,多种肿瘤患者合并肌少症时会有更差的预后〔1～5〕。本研究通过分析患者各项指标及预后与肌少症的关系,探索肌少症与肝细胞癌影响机制。

1 材料与方法

1.1病例资料 选取2018年10月至2019年10月在山东第一医科大学第三附属医院初次就诊的肝细胞癌患者,共91例。入组标准:①初次就诊;②有病理学诊断为原发性肝癌;③所有患者进行腹部增强CT。排除标准:①既往经过治疗的原发性肝癌;②合并有其他肿瘤性疾病。

1.2资料收集 收集患者一般资料包括年龄、性别、身高、体质量、有无乙肝病史、血红蛋白(HB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甲胎蛋白(AFP)、总胆红素(TBIL)、体力状态(PS)评分、Child-Pugh分级、巴塞罗那(BCLC)分期、治疗方案、电话随访存活状态。

1.3体质量指数(BMI)和肌少症的计算 肌少症的计算:所有患者在治疗前进行腹部CT的检查。所有CT扫描设备采用西门子128层螺旋CT,扫描范围至少包括第3腰椎层面。螺距0.6,球管旋转0.5 s/周,矩阵512×512,管电压120 kV,自动mAs技术。重建厚度5 mm。骨骼肌指数(SMI)使用open-source软件,根据密度(-29～+150 HU)及肌肉位置特征得到第3腰椎层面的肌肉总面积(TMA,cm2)。SMI=第3腰椎层面的TMA/身高2。根据既往资料〔6〕男性 SMI≤50 cm2/m2,女性 SMI≤39 cm2/m2作为诊断肌少症的标准。

1.4统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t检验,Mann-WhitneyH检验,χ2检验或Fisher确切检验。采用Kaplan-Meier法计算总生存率,绘制生存曲线,并用Log-rank检验进行两组间比较。

2 结 果

2.1临床基本特征 2018年10月至2019年10月山东第一医科大学第三附属医院91例肝细胞癌患者,男71例,女20例。年龄35～83岁,平均(57.46±10.869)岁,共有33例(36%)患者诊断为肌少症。从表1中可以看出,与男性相比,女性更容易患肌少症(P=0.002)。与无肌少症组相比,肌少症组肝功能Child-Pugh分级更差、BCLC分期更差(P<0.05,P<0.01)。与无肌少症组相比,肌少组HB、ALB和BMI、AST、AFP明显更高(P<0.05,P<0.01)。见表2。

表1 两组一般资料比较(n)

表2 两组检测指标比较

2.2肌少症患者对肝细胞癌患者生存预后的影响 截至2021年1月1日最后1次随访,肌少症组31例死亡,中位生存时间为6.697个月;无肌少症组40例死亡,中位生存时间为18.195个月。两组生存时间差异有统计学意义(P<0.001)。见图1。

图1 两组生存曲线

3 讨 论

根据资料显示〔7〕,2015年我国肝癌发病率占全部肿瘤发病率的9.42%,是恶性肿瘤发病率的第4位,死亡率占全部恶性肿瘤死亡率的13.95%,是恶性肿瘤死亡率的第2位。近10年来肌少症才逐渐受到重视,相应的国内外临床研究逐渐开展。它不仅与增龄有关,同时与多种肿瘤的预后有关。

2011国际肌少症工作组(IWGS)将肌少症定义为:“与增龄相关的进行性、全身肌量减少和(或)肌强度下降或肌肉生理功能减退”〔8〕。2016年中国发布肌少症共识,延续了国际肌少症工作组这一定义〔9〕。共识中指出,肌少症患者跌倒和骨折风险增加,住院风险增加,住院费用增加。肌少症的发病机制复杂,可能相关的机制有运动减少、神经-肌肉功能减弱、增龄相关激素变化、促炎性反应细胞因子、肌细胞凋亡、遗传因素及营养因素等等相关。肌少症的判定标准应结合肌量和肌肉功能的评估,可先通过步速和握力来初步判断肌少症的存在,最终通过肌量的测定来判定是否为肌少症。肌量的测定首先推荐双能X线,也可根据实际情况选择磁共振成像(MRI)、CT或生物电阻抗(BIA)测量。

关于肝细胞癌和肌少症之间的关系,国内外均有相关的研究报道〔5,10～12〕,大多数的研究均显示肌少症不论对肝细胞癌患者预后还是各种治疗反应,都是预后不良的指标。Alsebaey等〔5〕分析了262例(HCC)患者,发现肌少症患者的生存率低于无肌少症患者。Hou等〔10〕研究显示,肌少症是影响肝细胞患者术后预后的独立稳定危险因。Guichet等〔11〕对82例连续接受90Y放射栓塞治疗的HCC患者进行研究后发现骨骼肌减少是BCLC分期调整后生存的独立预测因子。Qayyum等〔12〕则对36例经活检证实的晚期HCC患者采用免疫检查点阻断或酪氨酸激酶抑制剂进行系统治疗,发现肌少症与接受系统免疫治疗或靶向治疗的HCC患者的生存率降低和肝细胞癌坏死有关。本研究发现,肝细胞癌患者合并肌少症时体质量指数低,预后明显比不合并肌少症的患者差。提示在对肝细胞癌患者治疗前进行肌少症的测定可能对并发症的处理及患者预后均有一定的临床指导意义。

研究同时还发现,肝细胞癌患者合并肌少症时肝功能分级及疾病分期均更差,HB、ALB和BMI更低,AST和AFP更高。但是肝细胞癌患者合并肌少症时如何导致上述现象发生,机制尚不明确。关于肝细胞癌和肌少症之间相互关系的作用机制,国外有些相关的研究。Kim等〔13〕一项大型临床研究数据表明,胰岛素抵抗和肝细胞癌的发生有关。骨骼肌作为胰岛素介导的葡萄糖摄取的重要器官,在胰岛素抵抗中起重要作用。肌少症患者肌肉数量减少,降低了胰岛素作用的关键细胞靶位,促成了葡萄糖不耐受及促进糖异生作用,加剧了蛋白质分解和进一步肌肉损耗。Chung等〔14〕对3 158名成人进行数据分析发现,胰岛素抵抗和肌少症有关。另一项日本学者Seko等〔15〕研究也发现,胰岛素抵抗和老年人下肢的肌量减少有关。另外感染相关炎性因子也被发现和两者均有联系。有研究发现感染相关因子例如白细胞介素(IL)-2、IL-12、肿瘤坏死因子(TNF)-α等均可导致肝细胞癌的发生〔16,17〕。同样的一些研究发现感染相关因子C反应蛋白(CRP)、IL-6、IL-8、TNF-α等和肌少症关系密切〔18,19〕。而某些微量元素,如锌元素〔20〕,则被发现锌含量的减少是慢性肝病患者中并发肌少症的一个独立危险因素。但两者之间明确的作用机制尚未被研究发现,需进行进一步的研究。

2016年中国肌少症共识指出,防治措施包括运动疗法、 营养疗法和药物治疗。运动是获得和保持肌量和肌力最为有效的手段之一。目前还没有以肌少症为适应证的药物,临床上治疗其他疾病的部分药物可能使肌肉获益,进而扩展用于肌少症。包括同化激素、活性维生素D、β肾上腺能受体兴奋剂、血管紧张素转换酶抑制剂、 生长激素等。康复治疗主要包括运动疗法和物理因子治疗,有氧运动和抗阻训练均能减少随着年龄增加的肌肉质量和肌肉力量的下降。Koya等〔21〕还发现,锻炼是提高SMI独立因素,锻炼可以阻止肝细胞癌患者TACE术后肌少症的发生。

综上,肌少症与肝细胞癌的发生、发展及预后均存在显著相关性。合并肌少症是肝癌患者预后不良的有效预测因子,肝细胞癌患者不同的治疗手段合并肌少症时均有较多的毒副反应及不良预后。提示面对肝脏疾病尤其是肝细胞癌患者,无论是否治疗及进行何种治疗,均推荐进行肌少症的检测,以指导病情发展,预测治疗不良反应及预后。此外,关于肌少症与肝细胞癌间相互作用的具体分子机制尚不明确,仍有待进一步的研究。