运动对甲基苯丙胺成瘾者神经损伤的影响及机制和干预策略研究进展

李 晨，刘 军

(1.西安体育学院研究生部,陕西 西安 710068;2.西安体育学院运动与健康科学学院,陕西 西安 710068)

甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)作为冰毒的主要成分,具有易成瘾、难戒断、易复发等特点。人体摄入MA后可直接造成中枢神经系统和外周器官的损伤,若长期使用可导致各种精神疾病和认知障碍。MA的使用已经成为国内外严重的公共健康问题和社会问题。除了传统的药物和心理干预外,运动干预可有效降低药物成瘾者药物渴求度、增强体质以及减轻戒断症状,同时具有成本低、易实施、作用效果持久等特点,成为近年药物成瘾干预领域研究的热点[1]。研究显示,运动干预可以维持脑内环境稳态,调控中枢神经系统神经递质间信号传导,从而对受MA影响的神经结构产生保护作用,并代偿部分由此产生的功能损伤[2]。本文就国内外运动干预对MA成瘾者神经损伤的影响及机制进行综述,并据此提出运动干预策略,为运动辅助MA成瘾者药物戒断提供理论依据。

1 MA成瘾和中枢神经损伤机制

MA摄入后可迅速穿过血-脑屏障到达中枢,并作为伪递质与中枢神经细胞上多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)结合,扰乱囊泡单胺转运体2(vesicular monoamine transporter,VMAT2)和DAT功能。MA穿过突触前膜后可增加多巴胺的囊泡填装,并介导突触前膜囊泡内多巴胺耗竭性的释放;DAT功能紊乱将抑制突触间隙中多巴胺的重摄取,使多巴胺在突触间隙累积,并通过“奖赏通路”产生欣快感,从而造成药物成瘾。长期摄取MA可使脑内环境稳态遭到破坏,MA成瘾者中枢神经系统内氧化应激增强、谷氨酸/γ-氨基丁酸(glutamic acid/γ-aminobutyrate,Glu/GABA)比例失调、线粒体代谢途径改变、炎症反应增强、血-脑屏障被破坏、内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)增加等是破坏脑内环境稳态的因素。运动可作为药物成瘾者潜在的干预手段,在成瘾过程的起始、维持、戒断以及复吸等各个阶段产生神经保护作用,有效缓解成瘾戒断症状,降低毒性物质对大脑中枢神经系统的损害,从而减少药物成瘾者的药物渴求度,防止复吸行为的发生[3]。

2 运动对MA成瘾者产生神经保护的作用机制

研究显示,运动在降低药物成瘾者药物渴求度、改善主观负面情绪、提高睡眠质量[4]、增强抑制控制能力[5]、提高学习记忆功能[6]、改善心肺耐力以及提高生活质量[7]等方面有较好的干预效果和安全性,其作用机制可能与调节相关神经递质以及细胞内信号转导,降低机体氧化应激、炎症反应,抑制细胞凋亡水平,恢复Glu/GABA稳态和血-脑屏障功能,增加脑神经可塑性、皮层间网络连接及中枢神经系统激活程度有关[8]。

2.1 减轻机体氧化应激损伤

氧化应激可破坏神经元及神经递质受体结构。研究表明,长期摄入MA可导致纹状体多巴胺D2样受体、DAT、细胞外多巴胺水平的下降,造成黑质致密部多巴胺能神经元的退化[9]。究其原因可能是MA诱导过量的细胞外多巴胺通过自氧化,形成醌类及活性氧(reactive oxygen species,ROS)为主的自由基,造成机体氧化还原稳态失衡,进而通过核苷酸氧化、脂质过氧化或蛋白质硝化等途径破坏蛋白质结构[10]。有研究报道,摄入MA会使血清中总抗氧化能力显著下降,造成大鼠海马组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和过氧化氢酶水平显著降低,使机体抵抗氧化损伤的能力降低[11]。

运动可以通过提高新陈代谢以及代偿多巴胺来调节机体氧化还原反应,提高机体对氧化应激的抵抗和耐受,减轻MA对多巴胺受体、DAT、VMAT2等蛋白质造成的损伤。在生理脱毒后,运动可以增加单胺转换酶B的活性,促进机体多巴胺的合成和分解代谢,增加多巴胺的转换率,促进多巴胺能神经的突触再生,使机体多巴胺能通路正常化[12];同时,高强度间歇运动和有氧运动可升高MA成瘾者血清中SOD活性和平均血红蛋白水平,降低丙二醛水平[13],从而减轻DAT损伤,使多巴胺能神经末梢损伤程度明显下降。

2.2 调节机体炎症因子水平

MA可激活小胶质细胞和星形胶质细胞,小胶质细胞的激活被认为具有神经毒性并可诱发细胞炎症,此过程受到多种信号通路调节。研究表明,MA可通过激活脂质运载蛋白2诱导小胶质细胞的激活和促炎细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6的分泌[14]。MA干预的小胶质细胞可增加Toll样受体4、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)水平和激活细胞内非阿片类σ受体1,进而介导ROS生成,激活促丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)通路,促进IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的分泌[15]。有研究报道,人群身体活动水平与细胞炎症因子Z评分呈负相关,心理健康改善程度及药物渴求度与血清中炎症因子IL-6、TNF-α及IL-1β的表达呈正相关,与IL-10的表达呈负相关[16]。有氧运动或联合抗阻运动均可以有效降低血浆中IL-6、TNF-α及IL-1β表达,提高IL-10水平,且联合运动干预抗炎效果更为显著[17]。此外,有证据表明,肌肉来源的IL-6具有抗炎特性且不会引起TNF-α水平增加,原因是其可通过抑制TNF-α和刺激IL-1受体拮抗剂产生从而限制IL-1β信号转导,产生抗炎效果[18]。运动介导抗炎也可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)调节骨骼肌中的能量代谢,进而下调血管内皮细胞中氧化应激水平来实现[19]。

2.3 调节细胞凋亡

MA主要通过线粒体和内质网途径诱导细胞凋亡。研究报道,MA可增加大鼠神经胶质瘤细胞C6中细胞色素C(cytochrome C,CytC)、半胱氨酸蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease,caspase)-9、caspase-3、B淋巴瘤细胞2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)关联X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)表达水平,而Bax蛋白作用于线粒体可导致细胞膜电位消失,促进CytC释放,并激活caspase-3,从而诱发细胞凋亡;MA处理大鼠脑微血管内皮细胞后,内质网应激因子葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、肌醇依赖酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)和转录激活因子6(recombinant activating transcription factor 6,ATF6)表达增加,使内质网稳态失调,导致未折叠/错误折叠蛋白异常积累诱发ERS,进而上调内质网C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)诱导细胞凋亡与自噬[20]。此外,CHOP作为转录因子可增加Bax和Bcl-2拮抗因子的表达,降低Bcl-2和Bcl-2相关基因启动子的表达,诱导细胞凋亡[21]。研究表明,GRP78通过未折叠蛋白反应使IRE1α、蛋白质激酶R样端激活因子、ATF6从复合物中解离出来,IRE1α在二聚和磷酸化后可以选择性地切割X-box结合蛋白1(X-box binding protein1,XBP1)mRNA片段产生XBP1,诱导caspase-12和caspase-3表达上调,从而增加细胞凋亡比例[22]。

在动物模型中发现,运动干预可显著抑制MA诱导机体中的Bax和转化生长因子β的表达,同时增加Bcl-2和血管内皮生长因子表达,证明运动可防止MA诱导细胞凋亡[23]。运动对于中枢神经系统的保护作用也可能与改善黑质和纹状体中线粒体功能、增加线粒体数量,提高多巴胺能神经元活性有关[24]。此外,有研究发现,8周高强度间歇运动可显著降低MA在心肌细胞中诱导的caspase-3基因表达,但具体机制仍不清楚,推测可能与运动干预通过降低氧化应激、增加抗氧化水平和促进自主神经平衡方式来减少心肌细胞凋亡有关[25]。

2.4 调节Glu/GABA稳态失衡

Glu/GABA稳态失衡可降低机体抑制控制能力。研究表明,MA作用中枢神经系统可使神经细胞外Glu水平增加,通过激活离子型和代谢型谷氨酸受体、增强与Ca2+内流相关的通路信号,造成胞内Ca2+水平增加,进而增加细胞中蛋白激酶、磷酸酶以及一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)表达,导致NO产生增加[26],过量NO可产生大量活性氮(reactive nitrogen species,RNS)自由基,同时导致ERS,激活凋亡途径,使细胞骨架蛋白分解和神经末梢受损[27]。此外,DA、Glu和GABA等神经递质在“奖赏通路”中的传递是机体识别奖赏和激发动机的方式;其中,伏隔核中Glu的转递,在刺激相关的动机和情绪反应的唤起、对刺激行为关注程度的决定以及冲动行为抑制等方面发挥关键作用[28];“奖赏通路”中前额叶到伏隔核的谷氨酸能投射与成瘾后药物寻求,尤其与戒断后复吸等行为高度相关[29]。

运动可通过调节Glu/GABA水平来改善抑制控制能力。研究表明,不同运动模式(有氧运动[30]、高强度间歇运动[31]和有氧联合抗阻运动[16])均可有效降低MA戒断者药物渴求度,提高抑制控制能力,改善睡眠质量和不良心理状态,且在改善抑制控制能力和药物渴求度方面高强度较中等强度作用更为显著。在MA造成的多动症大鼠模型中,运动干预可显著缓解多动症,这可能与运动介导糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活化并上调p(Ser9)-GSK-3β且下调NMDA受体1表达有关[32];此外,运动还可增加谷氨酸转运体1的表达,降低细胞外Glu水平和增加GABAA受体α1和谷氨酸脱羧酶65在海马组织中的表达,调节海马组织中GABA水平,产生神经保护作用[33]。

2.5 保护血-脑屏障完整性

MA是一种阳离子亲脂性化合物,能够穿过血-脑屏障并损坏血-脑屏障结构和功能。研究表明,MA穿过血-脑屏障后,会使脑微血管内皮细胞间的紧密连接蛋白(tight junction,TJ)表达下调,血浆蛋白和神经毒性物质的屏障透过率增加,直接造成血-脑屏障的功能损伤[34]。另有研究报道,MA作用于脑内皮细胞可使基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-1和MMP-9表达增加,导致内皮细胞紧密连接跨膜蛋白-5(claudin 5 protein,claudin-5)和紧密连接相关蛋白-1(zonula occluden-1,ZO-1)表达下降;同时,MA还可以抑制脑微血管内皮细胞上的葡萄糖转运蛋白(glucose transporter,Glut)1、Glut3表达,降低细胞对葡萄糖的摄取能力,造成内皮细胞供能障碍和基膜损伤[35]。此外,长期使用MA可导致脑血流量减少和脑激活程度下降,损伤血-脑屏障和中枢神经系统功能[36]。

目前,关于运动直接对血-脑屏障的保护相关研究还比较有限,在动物研究中发现,运动可以改善由MA造成的大脑毛细血管中谷胱甘肽和TJ蛋白结构中咬合蛋白水平下降,提高ZO-1、claudin-5的免疫反应性,减轻MA对内皮屏障结构和功能的损伤,其机制与运动通过激活抗氧化核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid derived 2-like 2,Nrf2)的表达来保护组织免受氧化应激损伤有关[37]。此外,有氧运动可直接通过上调MA成瘾者神经元特异性烯醇化酶和神经丝轻链的表达来改善血-脑屏障和神经损伤[38],还可间接通过调节氧化应激、炎症因子水平、抗氧化酶活性、脑血流量和血氧水平来防止血-脑屏障完整性遭到破坏[39]。在MA摄入之前进行运动干预,可激活β2-肾上腺素能受体,增加去甲肾上腺素水平,促进辅助性T细胞2(helper T cell 2,Th2)分泌抗炎因子,通过体液免疫来预防MA破坏血-脑屏障完整性[40]。

2.6 增加中枢神经系统的可塑性

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和神经祖细胞(neural progenitor cell,NPC)在改善机体神经可塑性方面发挥重要作用,环磷酸腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)与长期记忆能力高度相关。摄入MA可显著降低大鼠海马体中p-CREB和BDNF的表达,而强迫运动干预可显著上调大鼠机体CREB和BDNF的表达[41]。运动改善中枢神经系统功能的机制可能是通过提升遗传调节蛋白的活性来增加BDNF外显子Ⅳ转录,刺激中枢和外周BDNF的表达,从而影响神经发生和中枢神经突触的可塑性[42]。

NPC由神经干细胞分裂而成,具有自我更新能力,成熟后可向神经元分化并分泌神经营养因子。在细胞实验中,无论将NPC急性或慢性暴露于MA中,都会减少其增殖和存活[43]。运动可通过增加NPC及其受体的表达水平,促进海马体神经元发生,进而增强海马依赖性认知能力[44]。

3 MA成瘾者的运动干预策略

MA成瘾是一种慢性精神类疾病,运动的类型、方式、频率、时间及强度的不同会产生不同的干预效果,应根据MA成瘾程度、个体运动喜好以及有无并发症等制定个性化运动方案,以达到促其康复的目的。此外,在进行运动干预前需进行医学检查、身体素质测试和运动风险评估,以排除运动禁忌证,降低运动风险。

3.1 运动干预的类型及方式

MA成瘾者运动干预的常见类型有有氧运动、抗阻运动、有氧联合抗阻运动和高强度间歇运动;运动方式中有氧运动主要有跑步、功率自行车和健身操等,抗阻运动则主要借助哑铃等器械完成全身大肌肉群的力量训练,还有一些身心运动项目(包括太极拳、八段锦、瑜伽和冥想等)和一些其他新型体育项目(如康复操、体育游戏等)。研究发现,有氧运动、有氧结合抗阻运动及身心运动可能是降低药物成瘾者渴求度、改善情绪状态和促进体质健康最有效的运动方式[45]。WANG等[17]研究报道,有氧结合抗阻运动较有氧运动在改善外周炎症方面效果更好。因此,建议在给予运动干预时可侧重考虑以上运动类型,并结合MA成瘾者实际情况,针对女性成瘾者可采用有氧运动或者身心运动方式,而男性成瘾者则可采用有氧结合抗阻运动方式。

3.2 运动强度

运动强度直接影响运动效果,在实际运动干预过程中可通过心率、最大摄氧量百分比、代谢当量以及主观疲劳感觉量表进行运动强度的监控与评价。研究发现,运动强度可显著影响MA成瘾者戒断症状后负面情绪类型,中低强度运动可显著降低MA成瘾者焦虑、易怒、暴躁等负面情绪,而高强度运动可显著缓解压力情绪,综合评价中高强度较低强度运动对缓解戒断综合征效果更佳[46];邓晓琴等[45]进行meta分析发现,大多数药物成瘾者采用中至大强度(70%～95%HRmax)有氧运动,且中到大强度有氧运动改善情绪的效果优于低强度有氧运动。彭波等[47]对MA成瘾者进行了低(30%～35%1RM)、中(55%～60%1RM)、高(75%～80%1RM)强度梯度的急性抗阻运动,结果发现,中等强度抗阻运动干预MA成瘾者的效果最佳。因此,推荐使用中等强度有氧或/抗阻运动进行干预。

3.3 运动时间及频率

运动时间通常分为急性(一次性)、短期运动和长期运动。急性运动的生理变化一般是暂时的,运动效益通常在运动开始后产生,持续到运动结束后一段时间。研究发现,急性有氧运动可通过提高多巴胺水平将渴求度的减缓效应从运动中延续至运动后60 min,而急性抗阻运动则可通过改善MA成瘾者注意偏向来抑制药物渴求[47-48]。长期运动产生的运动效益较稳定和持久,在戒毒领域运动干预通常维持8、12或24周。赵琦等[49]将86例MA成瘾者分2组,分别进行为期12周中(65%～70% HRmax)、大强度(80%～85% HRmax)的功率自行车干预,每周3 d,每日40 min,结果发现,2种干预措施均可有效提升MA成瘾者在药物渴求下的自我调控功能。鲁春霞等[50]招募92例MA成瘾者进行12周的中等强度(第1阶段40%～60%HRmax、第2阶段57%～64%HRmax、第3阶段65%～80%HRmax)有氧联合抗阻运动,结果发现该干预方案可显著改善MA成瘾者渴求度和情绪障碍。另有研究报道,12周的中等强度(65%～75% HRmax)抗阻运动也可通过改善MA对脑功能的损害,提高神经可塑性和情绪控制能力[51]。在进行长期运动干预时,通常将运动频率设置为每周3～5次,可根据运动强度的大小进行适当调整。

4 结论

运动干预作为一种新型的辅助治疗方式,可通过直接抑制神经系统氧化应激、降低炎症因子和细胞凋亡水平,恢复Glu/GABA稳态和血-脑屏障功能,促进神经可塑性,从而对MA造成的神经结构和功能损伤产生保护作用,有效降低成瘾者药物渴求度、增强体质、缓解阶段症状和主观负面情绪。在对MA成瘾者进行运动干预时,可根据成瘾者的身心状况为其制定个性化的运动处方,根据兴趣选择适当运动类型,以促其康复,减少复吸行为。