NMES1基因在恶性肿瘤中作用的研究进展

吴玉红，喻才元，叶石才

广东医科大学附属医院 消化内科，广东 湛江 524000

食管正常黏膜特异性1基因(normal mucosa of esophagus specific 1 gene,NMES1)也称为C15orf48,主要分布于消化道,在成人的食管、胃、小肠、结肠表达量丰富,与消化系统恶性肿瘤密切相关。与健康人正常细胞相比,NMES1在多种恶性肿瘤组织中表达量下降。目前已有初步研究表明NMES1与类风湿性关节炎、新型冠状(新冠)病毒(severe acute respiratory syndrom coronavirus 2,SARS-CoV-2)介导的炎性反应[1]和男性不孕症[2]等非肿瘤性疾病也有密切联系。在类风湿性关节炎和新冠病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)中都观察到C15orf48明显上调,并且与促炎性滑膜组织巨噬细胞、致病性巨噬细胞的表达有关[1]。但近年来越来越多的研究表明NMES1与炎性疾病、多种恶性肿瘤中发挥了重要作用,但其在炎性疾病及多种恶性肿瘤中的具体作用机制尚不清楚。此外,NMES1的甲基化是NMES1在上述疾病中表达的重要调控因素,且NMES1的甲基化可以作为判断肿瘤预后的生物标志物。因此,研究NMES1与恶性肿瘤之间的关系或许可以为寻找恶性肿瘤早期标志物或治疗靶点提供新的方向。本文就NMES1在恶性肿瘤发生、发展中作用进行简要综述。

1 NMES1基因的结构与功能

NMES1基因又称C15orf48、MISTRAV、MOCCI、COXFA4L3、FOAP-11或MIR147BHG,辐射杂交(radiation hybrid,RH)筛查将NMES1定位于人类染色体15q21.1,因最初在食管黏膜中被发现而命名;免疫化学染色表明NMES1能编码一种大小约9 ku的核蛋白,该蛋白包括一个短的氨基末端和一个较长的羧基末端,主要分布于食管、胃、小肠、结肠,在胎盘、骨与脑中也有不同程度的表达。食管鳞状细胞癌中NMES1在蛋白质水平上的下调[3]。此外,NMES1是miR-147b-3p的宿主基因,NMES1可通过其 3′-UTR区转录产生miR-147b-3p,且细胞系的功能分析表明NMES1的缺失与细胞凋亡的减少有关[4]。NMES1也称线粒体应激反应抗病毒(mitochondrial stress response antivirus,MISTRAV),在细胞凋亡防御中有重要作用,同时线粒体功能障碍是免疫介导的炎性疾病的标志之一。线粒体功能异常会引起线粒体的质量变化,从而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡[5]。

2 NMES1基因在肿瘤的发生发展中作用的研究进展

2.1 NMES1基因在食管鳞状细胞癌发病中的作用

食管癌是全世界常见的恶性肿瘤之一,病死率位居全球第六[6],NMES1在食管鳞状细胞癌中发挥重要作用。免疫组化证实了食管鳞状细胞癌中NMES1在蛋白质水平上下调,并表明它是一种核蛋白;采用半定量RT-PCR及Northern印记技术验证NMES1,与正常食管黏膜组织相比,在食管癌组织中低表达[3]。NMES1是在上皮组织中表达的基因,被认为是一个肿瘤抑制基因,然而单一的过表达的NMES1对食管鳞状细胞癌的细胞形态、增殖速度、增殖周期及裸鼠皮下成瘤等生物学功能影响无统计学意义。在人食管鳞状细胞癌组织中NMES1表达显著下调,表明NMES1在食管鳞状细胞癌中起抑制肿瘤的作用,其下调的原因可能与DNA缺失或启动子区高甲基化相关。此外,用去甲基化试剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷处理食管鳞癌细胞系TE-1、TE-2和TE-3后,NMES1启动子区域甲基化程度减低,NMES1的表达显著上调,提示NMES1的下调可能与其启动子区甲基化程度升高相关;另外,进一步的肿瘤生物功能研究发现过表达NMES1能抑制食管鳞状细胞癌细胞系的侵袭及迁移能力,表明NMES1在食管鳞状细胞癌的转移过程中起重要作用[7]。微阵列技术的研究发现,与正常食管组织相比,在对食管癌新辅助放射和化学治疗(放化疗)反应不佳的患者标本中NMES1的表达水平呈下降趋势,在对食管癌新辅助放化疗反应良好的患者中差异无统计学意义;在放化疗应答肿瘤组织中NMES1的表达可使其对放疗和放射增敏化学疗法更加敏感,但上述效应在非应答肿瘤组织的放化疗中表达并不明显,表明NMES1与食管癌放化疗的敏感性相关[8]。

总之,尽管NMES1并不影响食管癌的生长,但NMES1能影响食管癌的侵袭、迁移及对放化疗的敏感性,且NMES1的下调与其启动区的高甲基化密切相关。目前有关NMES1在食管癌中的研究并不多,其在食管癌中的作用及机制仍不明确,进一步研究NMES1有助于了解食管鳞状细胞癌的发生和发展机制,为食管癌治疗提供新的靶点。

2.2 NMES1基因在肺癌发病中的作用

在肿瘤中,DNA甲基化的改变是很常见的,NMES1甲基化在肺癌发病机制中发挥关键作用,并构成肿瘤发生的一个重要机制。DNA的异常甲基化是重要的表观遗传调节方式,是癌发生和发展的重要因素[9]。在一项原发性非小细胞肺癌的研究中,研究人员通过焦磷酸测序技术检查了178个病例中NMES1启动子的甲基化状态,并评估该甲基化的预后价值。NMES1因甲基化阳性仅在肺癌患者的肿瘤组织中被检测到,且NMES1的甲基化程度高的肺癌患者总生存率明显低于NMES1甲基化程度低的患者,提示NMES1的甲基化可以作为原发性非小细胞肺癌患者预后的生物标志物[10]。

NMES1是一种炎性反应相关基因,对于慢性炎性反应诱导的炎性肿瘤微环境可极大地促进肿瘤发生[11]。肿瘤的发生与糖酵解代谢和线粒体呼吸功能缺陷密切相关[12-13]。NMES1是线粒体呼吸链复合物IV的一个组成部分,可通过线粒体呼吸链参与肺癌细胞运动[14]。NMES1在正常肺组织中几乎不表达,但在肺鳞癌组织中的表达却显著上调,这种异常的表达方式与NMES1基因组织特异性相关。GEO数据的研究发现,NMES1可以与CPA3、FCGR1B和GNG4组成一个四因子预测模型来判断肺癌的预后[15]。总之,治疗慢性炎性反应有助于治疗抵抗和癌进展。目前NMES1与肺癌相关的研究较少,但与NMES1在食管癌中的表达下调不同的是NMES1在肺癌中的表达却是上调的,且NMES1的甲基化程度肺癌的预后相关。

2.3 NMES1基因在宫颈癌发病中的作用

宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,严重威胁全球女性身心健康[16]。除了食管鳞状细胞癌、肺癌之外,NMES1也能影响宫颈癌。NMES1在宫颈癌中的表达显著下调,且宫颈癌组织中NMES1的甲基化程度显著高于正常组织,提示宫颈癌中NMES1的表达下调与NMES1启动子区甲基化程度升高密切相关。此外,NMES1还与外生殖器及外阴皮肤黏膜肿瘤发生紧密相关[17]。HPVE6和HPVE7的沉默可以降低NMES1的甲基化,可诱导人宫颈癌细胞系的表型转化,影响宫颈癌细胞的凋亡、衰老和增殖,说明NMES1可通过DNA甲基化修饰参与细胞的恶性转化过程[18]。

2.4 NMES1基因在甲状腺癌发病中的作用

甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤之一,免疫分析明确了NMES1与甲状腺癌中巨噬细胞免疫浸润和多个免疫检查点显著相关,可作为是甲状腺乳头状癌的潜在生物标志物。另外,细胞实验显示NMES1的敲低能降低甲状腺癌细胞的增殖、迁移和凋亡能力[19]。通路分析显示,NMES1或许与细胞凋亡、p53通路和铁死亡等多种通路显著相关,因此这些通路在癌发展和免疫治疗中至关重要[20-21]。综上所述,NMES1是潜在的肿瘤预后生物标志物和免疫治疗的靶点,在甲状腺癌细胞的增殖、迁移和凋亡中发挥重要作用。

2.5 NMES1基因在其他肿瘤发病中的作用

在结直肠癌中,与健康结直肠组织相比较,NMES1在结肠癌肿瘤细胞中表达量显著下调,在结直肠癌细胞系HT29中去甲基化处理后,NMES1基因表达上调,表明NMES1因启动子高甲基化而失活[22]。因此,猜测,NMES1在结直肠癌的表达受DNA甲基化的调控,与结直肠癌患者预后、细胞增殖、迁移、凋亡相关联。目前有关NMES1在结肠癌中作用和机制的研究较少,需要进一步研究。另外,在多中心乳腺癌中,,NMES1的表达显著上调,并且在其中发挥重要作用,可作为多中心性乳腺癌的生物标志物[23]。此外,NMES1基因在肝细胞癌组织中的过度表达以及其在预测疾病预后中的潜在价值突显其在癌研究中的重要性[24]。生物信息学研究分析显示,NMES1在不同癌类型中的表达差异,NMES1的表观遗传改变在多种癌中具有高度异质性,可以作为胶质瘤的独立预后因子。此外,NMES1通过风险评分预测模型发现,胶质母细胞瘤存在大量异常铁死亡相关改变,其风险评分预测模型具有更高的预测价值[25]。总之,NMES1的表观遗传改变在多种癌中高度异质性,并且其异常甲基化和拷贝数变异与多种癌的预后不良相关。

3 问题与展望

NMES1在多种恶性肿瘤中存在差异性表达,并在大多数恶性肿瘤中表达下调,少部分因组织特异性上调与炎性反应相关,被视为一个潜在的抑癌基因,可以通过促进细胞凋亡和抑制细胞增殖、迁移等影响肿瘤的发生与发展。某些研究已经在食管癌、结肠癌和宫颈癌等恶性肿瘤中观察到,NMES1表达减少的情况,且这种情况与DNA甲基化过程存在相关性。然而,,NMES1的确切功能,包括其在各种生物活性和信号转导路径中的功能、在恶性肿瘤中的作用及机制以及如何通过DNA甲基化影响恶性肿瘤的进展仍需要进一步深入研究及探索。这些研究为NMES1将来是否可成为某些恶性肿瘤的预后生物标志物,以及其是否可以成为一个潜癌药物疗法的新靶点提供参考。在未来的研究中,进一步研究该基因在癌的发生、发展、迁移以及免疫反应中的作用有助于深入理解癌发病机制并发展新的治疗方法。