P2X7受体在癌痛中作用的研究进展

张忠文，赵 瑞，张浩龙，杨钰婷，白金霞，张浩令*，王 薇*

甘肃中医药大学 1.公共卫生学院；2.中医临床学院；4.针灸推拿学院，甘肃 兰州 730000；3.马来西亚理科大学 高级医学与牙科研究所，马来西亚 槟城 13200

癌痛作为癌患者最常见且影响生活质量的症状,其产生机制涉及众多疼痛通道和信号转导途径,其治疗策略各异,药物治疗包括非甾体类抗炎药、对乙酰氨基酚和阿片类等[1-2]。非药物治疗,如神经阻滞、放射治疗、物理疗法和针灸等,可作为药物疗法的有力补充,帮助患者更全面地缓解疼痛[3]。

P2X7受体(P2X7 receptor,P2X7R),作为P2X受体家族的一员, 是一种由细胞外ATP激活的离子通道,广泛存在于各类细胞表面[4]。该受体在炎性反应、免疫反应、细胞死亡和神经转导等多个生理和病理过程中起到关键作用。近年来,研究发现P2X7R在癌组织中的表达增加, 并且在神经传导,尤其是疼痛信号的传导中,发挥关键作用[5-6]。这些发现意味着P2X7R可能成为评估和治疗癌痛的潜在指标和靶点。因此,本文主要对P2X7R在癌痛中的作用作以综述和探讨,有助于深化对癌痛机制的理解,并为癌痛的治疗提供新的靶点和依据,为临床治疗提供有力指导。

1 P2X7简介

P2X7R是一个跨膜蛋白,由约595个氨基酸构成。其构造主要包括一个庞大的胞外区域以及两个跨膜区域。胞外区域主要负责ATP的识别和结合,而跨膜区域则形成离子通道。跨膜结构域(TM1和TM2)由α螺旋结构(分别为α1和α6)组成,而胞外结构域则包括14个β链(β1-β14)和4个α螺旋(α2-α5)。细胞外结构域与跨膜结构域由上体和下体的多个反平行β链形成的连杆,将胞外结构域连接到TM1和TM2结构域(上部);展示了包含1个α-螺旋的N-末端(α0)和两条β链(β-1和β0)(中部);以及C端,不包含缺失的片段(S443-R469),它包含10个α螺旋(α7-α16)和4个β链(β15-β18)(底部)[7]。3个胞外结构域相互交错,形成细胞外部分。跨膜部分由6个α-螺旋构成,其中,3个居中的TM2(α6)α-螺旋位于离子渗透通道内,而3个外围的TM1(α1)α-螺旋位于通道外部。细胞质镇流器位于相邻亚基的跨膜结构域下方。

P2X7R在人体中广泛分布,其覆盖的区域包括中枢与外周神经系统、免疫系统中的各类细胞,以及其他多种细胞类型,如皮肤细胞、肾细胞和心肌细胞等。免疫系统中,P2X7R存在于巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞以及中性粒细胞等多种免疫相关的细胞中[8]。一旦P2X7R被激活,就可以引发多种免疫反应,包括炎性介质的释放、细胞死亡以及细胞活化等。在神经系统方面,无论是在中枢还是外周,P2X7R的分布都相当广泛。在中枢神经系统中,P2X7R主要在小胶质细胞中表达,同时也在部分神经元中发现其存在[9]。在外周神经系统中,P2X7R主要分布在感觉神经元以及一些非神经细胞中[10]。在骨骼系统中,P2X7R在骨质破坏和骨重建的过程中起着重要作用,主要在成骨细胞和破骨细胞中表达[11]。对于上皮和内皮细胞,P2X7R同样有所表达,这包括肾脏、肺部、皮肤以及血管中的上皮和内皮细胞[12]。在肿瘤细胞中,也发现了P2X7R的表达,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌以及胶质瘤等多种类型的肿瘤细胞[13]。

2 P2X7在癌痛中的作用机制

炎性反应:P2X7R可以感应到细胞内外ATP浓度的变化。当ATP浓度升高(细胞损伤或炎性反应),P2X7R被激活,导致离子通道开放,钙离子和钠离子内流,钾离子外流,从而引发炎性反应,增加神经末梢的敏感性,导致疼痛感觉增强[14]。肿瘤微环境:P2X7R可以通过调节免疫细胞的功能,影响肿瘤细胞的生存和增殖,从而影响癌痛的发生和发展。同时,P2X7R在神经胶质细胞和神经元中的活化,可能会改变疼痛信号的传输和处理,增加癌痛的感觉[15]。神经元兴奋性:P2X7R的活化可能会增加神经元的兴奋性,从而增强疼痛信号的传输。这可能是通过改变离子通道的活性,或者通过调节神经递质的释放来实现的[16]。小胶质细胞活化:P2X7R在小胶质细胞中的活化,可能会促进小胶质细胞的活化和增殖,从而改变神经系统的疼痛处理,增加癌痛的感觉[17]。P2X7R通过NOD结构域样受体3(NLRP3)/IL-1β信号调节小胶质细胞活性,从而诱导骨癌疼痛[18]。

在癌痛的发展过程中,坏死的细胞和活跃的免疫细胞释放出大量的ATP,激发表达P2X7的巨噬细胞、雪旺细胞以及癌细胞去释放一系列促炎因子,刺激痛感受器[19],疼痛信号传输至背根神经节,进而与T细胞协同作用,调节神经元的可塑性,并参与到中枢神经系统的敏感化中。在脊髓水平,表达P2X7的小胶质细胞和星形胶质细胞等细胞被激活,参与炎性反应,并且分泌神经调控剂[20]。这些过程进一步增强疼痛信号并将其传递至大脑,最终形成疼痛[21]。因此,通过调控P2X7的活性,可能可以减轻癌痛的严重程度,并为癌患者提供更好的生活质量。

3 P2X7拮抗剂治疗癌痛

P2X7R的激活可触发炎性反应及神经病理性疼痛,据此,P2X7R拮抗剂被广泛研究,以期用于治疗癌痛。这些药物可阻断P2X7的激活,进而降低炎性反应和疼痛感。

P2X7R拮抗剂,分为以下4大类。非竞争性拮抗剂:这类药物通过与P2X7R的非ATP结合位点形成结合,进而阻断ATP的作用。例如,属于这类药物的AZ11645373,不仅能够抑制人体内皮细胞中炎性细胞因子IL-8的诱导能力,还能够抑制不同类别的化学激动剂诱导的炎性分子的表达,包括炎性细胞因子、细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和内源性产生的DAMP(脂质氧化产物,如OxPAPC)。此外,AZ11645373还能抑制环氧化酶-2(COX-2)基因的诱导,因此可能从多个角度阻断炎性的启动和传播[22]。竞争性拮抗剂:这类药物通过与P2X7R的ATP结合位点形成竞争,阻断ATP的作用。例如,A839977、A-438079和A-740003。其中,A-740003不仅能减轻神经性疼痛、坐骨神经慢性压迫性损伤和长春新碱诱发的神经病模型中的触觉异常性疼痛,还能有效降低角叉菜胶或完全弗氏佐剂足底给药后观察到的热痛觉过敏。对于骨癌痛大鼠,A-740003具有显著的镇痛作用[23]。碱性染料:这类药物最早被发现具有P2X7R拮抗剂的作用,例如P2X7受体拮抗剂亮蓝G(Brilliant Blue G,BBG)。BBG可以降低神经胶质细胞的活化及骨癌引起的疼痛,通过抑制IL-1β和IL-18的释放,BBG能够降低炎性反应和疼痛[24-25]。天然化合物:例如大黄素,可以抑制P2X7R的激活、Ca2+的增加、IL-1β的释放和ROS的产生,旨在体外和体内降低癌细胞的P2X7R依赖性信号转导和侵袭性[26]。

在理论上,P2X7R拮抗剂可提供双重的治疗效益:一方面,它们可以直接减轻癌相关的疼痛;另一方面,它们可以通过降低癌细胞的P2X7活性,从而可能抑制肿瘤的生长。然而,尽管存在这些理论优势,但是关于P2X7R拮抗剂在治疗癌疼痛方面的实证研究还相当有限。目前还需更多的临床试验来证实这类药物的有效性和安全性,以及确定最佳的剂量和使用时间。因此,P2X7R拮抗剂在癌痛治疗中的应用仍需更多的研究支持。

4 问题与进展

P2X7R的激活可能触发炎性反应,增强神经元的活跃度,刺激小胶质细胞的激活,并对肿瘤微环境产生影响,从而导致疼痛的加剧和持久化。然而,尽管对P2X7在癌痛中的功能有了初步的认识,但仍有诸多问题待解。首先,需要更深入地探索P2X7在癌痛中的详细作用机制,包括在不同类型的癌和癌痛中的效应。其次,需要开展更多的临床试验来确认P2X7R拮抗剂的效用和安全性,以及确定其最适的剂量和应用方式。

未来可从以下几个方面进行研究:机制研究:深入了解P2X7R在癌痛的形成和持续中的机制,包括信号转导途径、细胞间的相互作用,以及与其他受体的协同作用。临床研究:进行更多的临床研究,以评估针对P2X7R的潜在干预措施对癌痛的缓解效果。药物研发:研制新型的针对P2X7R的药物,包括拮抗剂、激动剂和调节剂,以提升癌痛治疗的多样性和效率。个体差异:研究遗传和环境因素如何影响P2X7R在癌痛中的作用,以推动更加个体化的治疗方案的实现。通过这些研究,为癌痛的治疗提供新的靶点和依据,为临床治疗提供有力指导。