基于肠道菌群及“脏腑别通理论”探讨肝脾同调治疗非酒精性脂肪性肝病的理论内涵*

2024-04-08宗春晓夏永良汤菲菲田璐璐王采奕窦晓兵

中医药导报 2024年1期

宗春晓，夏永良，汤菲菲，田璐璐，王采奕，窦晓兵

（1.浙江中医药大学生命科学学院/浙江中医药大学分子医学研究所，浙江杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第一医院，浙江杭州 310006；3.浙江中医药大学公共卫生学院，浙江杭州 310053）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是临床常见肝脏疾病，是由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝癌等不同阶段。近年来NAFLD发病率及检出率呈逐年上升趋势，严重影响患者的生活及健康质量[1]。目前对于NAFLD的防治尚缺乏有效的措施和药物。中医药治疗NAFLD疗效确切，具有独特优势。肠道菌群在NAFLD的发生发展中起到重要作用。根据明代李梴《医学入门》脏腑别通理论，肝、脾二脏与肠道菌群关系密切，且肝脾在NAFLD的发病中也占重要地位。肝脾失调是NAFLD的主要病机之一[2]。临床治疗多二脏同治，肝脾同调，以取得更好疗效。现从“脏腑别通”角度，将肝脾与NAFLD、肠道菌群的相关性和肝脾同调的临床诊治总结如下。

1 肝脾同调的理论溯源

肝脾同调的治疗方法首见于《难经·七十七难》：“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之于脾，故先实其脾气，无令得受肝之邪。”《素问·玉机真脏论篇》亦言：“肝受气于心，传之于脾。”肝、脾二脏关系密切。在中医五行学说中，肝属木，主疏泄，脾属土，主运化。两者相互为用，五行生克制化，当一脏功能失调时，常可累及他脏。《素问·五运行大论篇》云：“气有余，则制己所胜而侮所不胜，其不及，则己所不胜侮而乘之，己所胜，轻而侮之。”肝与脾为所胜与所不胜的关系，如：肝木太过，常可累及脾土，即木旺乘土；而当脾土痰湿阻滞，土壅侮木，又可导致肝脏受邪，故临床常二脏同治。

2 肝脾失调与NAFLD

2.1 NAFLD的发病机制现代医学认为，NAFLD主要是由于肝脏受到肥胖、酒精、病毒、遗传等因素影响，使肝脏对脂肪酸的摄取及转化功能受到影响，从而导致肝内脂质堆积过多，形成脂肪肝[3]。传统中医无脂肪肝的病名，根据症状，现多将其归为“胁痛”“积聚”“痰浊”“肥气”“肝癖”等范畴[4]。引起NAFLD的相关病理因素主要有气滞、痰湿、血瘀等[5-6]，这些因素均与肝脾失调密切相关。

2.2 肝脾失调与气机升降“百病生于气也”，气机紊乱是多种疾病产生的基本病机。人体气机运行主要指气的升、降、出、入，与人体脏腑密切相关，其中，肝主升发，肺主肃降，脾土居中，通连上下。李东垣于《脾胃论》中有言：“在人则清浊之气皆从脾胃出，荣气荣养周身，乃水谷之气味化之也。”脾胃是气机升降出入的枢纽。当肝脏疏泄功能失常时，肝木克脾，影响了脾胃的升清功能，导致气机运动受阻，即气机不畅，当受阻严重时，气机阻滞不通，即为气滞。气机阻滞，则可致瘀、痰、湿、火等邪气蕴结于肝体。《素问·生气通天论篇》曰：“阳气者，精则养神，柔则养筋。”气对于脏腑具有营养作用。气机阻滞，则易使肝体失于濡养。肝体阴而用阳，肝体失养，则肝用无能，形成恶性循环，导致NAFLD的发生。

2.3 肝脾失调与水谷运化脾主运化。饮、食入于胃，需赖脾脏的运化功能，将饮食中的营养物质化生为水谷精微，并通过脾的升清功能，将水谷精微输布至心肺，进而输布至全身。《血证论》云：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。”《医碥·五脏生克说》亦云：“木能疏土而脾滞以行。”当肝气郁滞时，肝的疏泄功能失常，进而影响脾脏的运化功能。水液无法输布，水湿内停，聚则成痰。痰浊内蕴，郁则化火，痰火互结。土壅侮木，脾土壅滞，可反过来影响肝的疏泄功能。NAFLD患者长期高脂饮食，酿湿生痰，郁而化热，脾胃湿热，可进而引起肝胆湿热。痰、湿、热蕴结于肝，而致脂肪肝的发生。

2.4 肝脾失调与血液运行“气为血之帅”，气行则血行，血液运行离不开气的推动。肝主疏泄，调畅气机，气机条达方能保证血液运行通畅。同时，脾主统血，脾气健旺，可统摄血液在脉中运行。肝脾不调，则肝疏泄功能异常，气机不畅。血液缺乏气的推动，运行迟缓，瘀阻脉中。同时，肝的疏泄失常会影响肝的藏血功能，使血不循经，溢出脉外。肝木克脾，脾气虚弱，脾不统血，血溢脉外。离经之血即为瘀血，瘀血阻于肝络，肝体失于濡养，可引起脂肪肝。

3 肝脾与肠道菌群、NAFLD的关系

3.1 肠道菌群在NAFLD发病中的作用肠道菌群指人体胃肠道内的微生物，所含基因是人体内的100倍。现代研究表明，肠道菌群在NAFLD的发生发展中扮演重要角色[7-8]。研究[9]发现，NAFLD患者的拟杆菌门/厚壁菌门比例较正常对照组高，瘤胃球菌比例则显著低于正常对照组。肠道与肝脏之间存在屏障，生理状态下可阻断肠道菌群移位，维持肠道菌群稳态，使肠道菌群有效发挥其作用。肠道屏障与肠道菌群之间的相互作用是导致NAFLD发病的重要原因，肠道屏障受损是NAFLD的早期病理改变[10]。当肠道屏障受损或肠道菌群失衡时，肠道内的微生物可产生胆汁酸、短链脂肪酸、内源性乙醇、炎症因子等代谢产物。这些产物会影响肠道黏膜的完整性，跨过肠道屏障，通过门静脉进入肝脏，影响肝脏的糖脂代谢，使肝细胞内脂质蓄积，导致肝脂肪变性。炎症因子可引起肝脏炎症反应，导致NAFLD的发生。因此，肠道菌群在NAFLD的发生发展中发挥重要作用[11-12]。

3.2 肝与大肠相通明代医家李梴在《医学入门·脏腑》中提出“脏腑别通理论”，即：“心与胆相通，肝与大肠相通，脾与小肠相通，肺与膀胱相通，肾与三焦相通，肾与命门相通，此合一之妙也。”并提出“肝与大肠相通，肝病宜疏通大肠”的治疗思路[13]。

在中医藏象理论中，肝主疏泄，疏即疏通，泄指升发、发泄。肝可以调畅全身气机，气机即气的升降出入。同时肝可调畅情志。若肝的疏泄功能正常，则气机调畅，心情舒畅；肝的疏泄功能异常时，则气机运行受阻，心情郁结。NAFLD与抑郁症密切相关[14-15]。临床研究表明，NAFLD患者的抑郁率显著高于健康对照组[16-17]。患者精神压力大，心情郁闷烦躁，情志不遂，肝气郁结，气机阻滞，使痰湿、瘀血内停，郁结于肝，从而引起脂肪肝。肝脏脉络痹阻，不通则痛，故临床表现为胁痛。同时，肝主藏血，“体阴而用阳”，肝络不通，或失于濡养，则会引起肝的疏泄功能异常，导致气机进一步受阻，气血运行不畅，加重临床症状。因此，临床当重视从肝论治脂肪肝。

肝与大肠在解剖学中关系密切，两者通过门静脉系统互相联系[18]。在胚胎起源上两者均起源于前肠，这为“肝与大肠相通”提供了结构基础。现代医学提出“肠-肝轴”学说[19]。该学说认为，肠道微生物与肝脏之间存在相互作用。肠道微生物衍生的产物可通过门静脉被运送到肝脏，通过多通路影响肝脏代谢。肝脏的胆汁和抗体又可分泌到肠道，影响肠道菌群[20-21]。中医理论认为，大肠为传导之官，其功能有赖于肝的疏泄功能，且肝与大肠可通过肺经相连，进一步说明“肝与大肠相通”。

3.3 脾与小肠相通《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺……”脾胃在机体的水液输布中起到核心作用。《医宗必读》又言：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰。”脾主运化，当脾胃功能受损时，则水谷精微运化失常，酿湿生痰，蕴久化热，故临床多表现为纳差、大便异常等。脾主升清，当脾脏功能受损时，气的升降出入也会受到影响。脾气虚弱，无力推动血行，则气血运行不畅，瘀血阻滞，导致肝络不通，肝脏失于濡养，从而引起胁痛等NAFLD患者的常见症状。

小肠主受盛、化物及泌别清浊，这与脾主运化和升清的功能密切相关。且脾与小肠可通过胃经及心经相连。《素问·脏气法时论篇》云：“脾病者，身重，善肌，肉痿，足不收，行善瘈，脚下痛。虚则腹满，肠鸣飧泄，食不化。”表明脾虚致病可影响小肠的功能，进一步证明“脾与小肠相通”。

4 基于肠道菌群的肝脾同调治疗NAFLD思路

NAFLD的发生发展受肠道菌群的影响。最新研究表明，多种中药及复方可以通过调节肠道菌群治疗NAFLD[22-24]。肝脾二脏与肠道菌群关系密切。研究发现，肝脾同调法可以通过重建肠道菌群、改善肠道通透性等多机制参与多种疾病的防治[25-26]。因此，肝脾同调治疗NAFLD具有丰富的理论依据和实践基础。通过总结NAFLD患者的临床特点并结合众医家经验，笔者提出疏肝健脾和运脾清肝的治疗思路。

4.1 疏肝健脾，行气活血对于木旺乘土，即肝郁脾虚的患者，治疗当注重疏肝解郁，调畅气机，同时佐以健脾药物。王玮等[27]在西药保肝降脂治疗基础上结合疏肝健脾法治疗痰瘀湿热证脂肪肝患者，治疗后观察组肝功能、血脂水平改善较对照组更为显著（P＜0.05）。高文元等[28]通过西医常规治疗结合疏肝健脾法治疗NAFLD患者，总有效率显著高于常规治疗组（P＜0.05）。研究[29-30]表明，运用健脾疏肝之脂肝方治疗脾虚痰瘀型脂肪肝患者，临床疗效明显。肝郁脾虚型脂肪肝患者临床多表现为情志不畅、胁痛、便溏、乏力、神疲等，治疗可选用逍遥散为底方。方中柴胡为疏肝第一要药，佐以白芍、当归养血柔肝，使肝血充足，气机调畅。气为血之帅，气行则血行。方中白术、茯苓健脾除湿；炙甘草补气和中，使气血运行通畅。在逍遥散的基础上，可根据患者症状，酌情调整疏肝之品与健脾药物。

4.2 运脾除湿，清肝泻火张锡纯于《医学衷中参西录》中云：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫。”对于土壅侮木，即肝脾湿热的患者，运脾化湿、清利肝胆湿热为主要治法。凌琪华等[31]采用苍菊清肝方加减治疗NAFLD，疗效较西药常规对照组更为显著（P＜0.05）。杨茹文等[32]通过自拟健脾清肝饮治疗NAFLD，临床取得较好疗效。张玉香等[33]发现清肝祛湿活血方可以改善NAFLD大鼠肠道菌群。张隐庵于《本草崇源》中云：“凡欲运脾，必用苍术。”苍术为运脾除湿第一要药，在临床治疗中，可选用苍术、茯苓、薏苡仁运脾除湿，茵陈、栀子、龙胆草、黄芩清肝泻火，陈皮、法半夏化痰除湿。