“主客交”理论在子宫颈癌前病变中的应用*

吴 蝶，洪丹丹，陈雯玥，商婷婷，顾晨曦，刘歆玥，任青玲

（南京中医药大学附属江苏省中医院，江苏 南京 210029）

宫颈癌（cervical cancer，CC）是继乳腺癌、结直肠癌和肺癌之后全球妇女第四常见的癌症。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据[1]，2020年全球超过60万名妇女被诊断为宫颈癌，超过34万女性死于宫颈癌。2021年中国宫颈癌新发病例109741例，死亡病例59060例，分别占全球宫颈癌确诊病例的18.2%和死亡病例的17.3%。研究表明[2]，宫颈高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染可诱导宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），即癌前病变，宫颈癌前病变是宫颈鳞状上皮由异型增生向癌变方向发展的连续性细胞形态学改变过程，该状态持续存在或进一步加重可导致宫颈癌的发生。目前CC的发病机制尚未完全明确，相关研究表明[3]阴道微生态的异常与HR-HPV感染存在交互作用，与CIN的发生发展、肿瘤微环境的形成密切相关，因此改善阴道微生态，提高宫颈局部免疫微环境，对预防HPV感染、遏制宫颈癌前病变的发生并阻断其向宫颈癌的转化具有重大意义，同时也是一种非常重要的治疗途径。

HPV感染所致宫颈癌前病变属中医学“带下病”“癥瘕”范畴，临床表现常以带下异常为主，出现带下色、量、质、味的异常或伴有阴痒，甚而阴道不规则流血。目前西医治疗包括药物治疗（重组干扰素、乳杆菌制剂、5氟尿嘧啶等）、物理治疗（冷冻疗法、激光、聚焦超声等）和手术治疗（子宫颈冷刀锥切术、宫颈环状电切术、全子宫切除术等），治疗后常因缺乏长期有效管理而出现宫颈HPV再次感染和癌前病变复发[4-5]。中医药强调个体化治疗、全方位动态管理，通过辨证施治、内外同调，多元有效干预，在清除宫颈HPV感染、改善阴道微生态、增强局部免疫屏障、逆转CIN进展方面发挥了特殊作用[6]。“主客交”理论由明末清初著名温病医家吴有性在《温疫论》中首次提出，最初用于对温疫病后期的变证治疗，后经各代医家在临床实践中丰富发展，创新扩容，现用来指导多种慢性迁延性疾病的治疗。HPV感染所致的宫颈癌前病变属于临床常见的顽症、痼疾，其病机总属本虚标实、虚实夹杂，与“主客交”正虚邪恋，客邪胶结于血脉、化瘀成毒的核心病机及“扶正达邪，分离主客”的基本治则具有异曲同工之处。本文从“主客交”理论出发，探讨中医药在治疗宫颈癌前病变中的应用，体现其重要理论指导和创新应用价值，同时为疾病的后续治疗提供新思路。

1 “主客交”理论内涵及演变

“主客交”理论的发展源远流长，其内涵逐渐深化丰富。最早可追溯至先秦时期《黄帝内经》，书中提出“邪之所凑，其气必虚”，“主气不足，客气胜也”，认为病起于正虚邪实，另有“正气存内，邪不可干”者，提示人体正气足，邪当自去，其应为“主客交”理论之雏形[7]。继有东汉张仲景之《金匮要略》提及：“若王脏元真通畅，人即安和。客气邪风，中人多死。”其所论述的发病机制皆为“主客交”理论的形成奠定了基础，并在《伤寒论》六经辨证中灵活运用[8]。至明代吴又可所著《温疫论》现世，始以“主客交”命名，篇中记载：“凡人向有他病尪羸……盖但知其伏邪已溃，表里分传，里证虽除，不知正气衰微，不能托出，表邪留而不去，因与血脉合而为一，结为痼疾也……夫痼疾者，所谓客邪胶固于血脉，主客交浑，最难得解，且愈久益固。”[9]吴氏认为在素有旧疾的基础上，或伴有久疟、内伤瘀血、各种血证、男子肾虚精亏、女子崩漏带下、血枯经闭者，病久不愈，正气亏虚，卫外不守，易致邪气侵袭，正虚无力抵抗外邪，邪留而不去，凝滞胶结于血脉，缠绵不解，而成痼疾[10]。论其所述，“主客交”，“主”指正气，“客”指邪气，此为疫疠邪气，“交”指交互、胶结。“主客交”即指久病正气衰微，复感疫邪，邪恋正虚，正气不足无法鼓邪外出，终胶结于血脉，缠绵难愈而成痼疾，其核心病机为正虚邪客。

后世医家在丰富的临床实践基础上不断扩充其内涵。清代温病名家薛生白在总结湿热病传变演化规律时提出“邪入厥阴，主客浑受”的观点，其认为湿热蕴结日久，必伤及体阴，邪入厥阴与营血交浑缠绵，扰乱气机，致使气血凝滞、脉络瘀阻，主客浑受难解，则迁延不愈[11-12]。祝味菊在《伤寒质难》亦提出：“寒燠暴变，体功不及调节，而表邪有可乘之机。”又言“凡足以障碍正气之发展者，虽在津血之为贵，亦邪之类也。”至此，后世医家将吴氏所开创的“主客交”理论由最初的涵义逐步丰富为因气血津液亏虚，正气不足，湿热痰瘀毒邪客于血脉，主客浑受，形成缠绵难解的一切顽症痼疾[13]。

2 “主客交”理论与宫颈癌前病变的内在联系

2.1 中医对宫颈癌前病变的认识 《女科证治约旨》谓：“若外感六淫，内伤七情，酝酿成病，致带脉纵弛，不能约束诸脉经，于是阴中有物，淋漓下降，绵绵不断，即所谓带下也。”中医学认为宫颈癌前病变的病因多与外感六淫、七情内伤、交媾不洁、素体脾肾亏虚等密切相关[14-15]。《傅青主女科》云：“夫带下俱是湿症。”又云：“故妇人有终年累月，下流白物，如涕如唾，不能禁止，甚则臭秽者，所谓白带也。夫白带乃湿盛而火衰，肝郁而气弱，则脾土受伤，湿土之气下陷……反变成白滑之物，由阴门直下，欲自禁而不可得也。”均指出带下病系湿邪为患，责之肝脾肾功能失常。五脏之中，肝主疏泄，调畅气机，维持脏腑功能协调有序；脾为后天之本，主运化水湿，为气机升降之枢纽；肾为水脏，主津液，为先天之本，司水液代谢。若肝郁气弱，气停水停；脾虚失运，水湿痰饮内聚；肾虚气化失常，失其温煦之功，亦会聚湿成痰，湿邪汇聚下焦，导致任脉不固，带脉失约，流注子门，发为带下病[16]。因此，肝脾肾功能失调是宫颈癌前病变发生的内在条件。“诸湿肿满皆属于脾”，反之湿邪最易困脾，脏腑功能失调两相亏虚则正气不足，卫外不利。烟酒、人乳头瘤病毒等易生湿热之邪趁虚外袭，湿热毒邪与气血相搏，耗伤营阴，胶结血脉，化生痰浊，然湿性黏滞，缠绵难祛，反易加重正气耗伤。正虚邪恋，导致气行不畅，血行受阻，痰结毒蕴，积聚成块，终成癥瘕，渐成痼疾，发为宫颈癌前病变并趋向恶性发展。

阴道镜作为现代医学的新兴诊疗手段，已成为中医望诊的延伸，能够从微观角度反映疾病的病变状态。随着宫颈病变从低级别鳞状上皮内病变LSIL（CINⅠ）进展至高级别鳞状上皮内病变HSIL（CINⅡ、CINⅢ），阴道镜征象由最初的黏膜白相为主，细镶嵌、细点状血管、薄醋白、地图样边界（肝脾肾功能失调）逐渐演变为黏膜表面脆薄，粗镶嵌、粗点状血管、厚醋白（湿毒蕴结），更有甚者伴有黏膜表面粗糙呈不规则隆起物、外生型肿瘤、暗性坏死、溃疡（瘀阻血络）。该演变过程与中医对CIN的宏观认识相对应[17]。《医宗必读·积聚》曰：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”综上，CIN“基于正虚，发为湿毒，根于肝脾肾，任带受损”，为本虚标实之证。其中本虚指肝脾肾功能失调，是发病内在条件，可谓之“主”；标实指湿热痰瘀毒等实邪，是驱动因素，可谓之“客”。“主客交”理论存在于宫颈癌前病变发生发展的整个过程，也适配于多种慢性疾病或各种正虚邪恋、正邪胶固难解的顽症[18]。与此同时，在宫颈癌前病变的进展过程中，其主客强弱亦随之变化。初期正邪交争，主客相持多见；中期以客邪偏盛为主；后期主气愈弱，客气愈盛。

2.2 西医对宫颈癌前病变的认识 大量研究表明阴道微生态失衡、高危型HPV持续感染与宫颈癌前病变三者常相互影响，相互作用，形成阴道-宫颈炎性微环境促癌发展[19]。在此环境中，HPV病毒因其具有嗜上皮特性，经损伤的宫颈黏膜首先感染基底细胞层，病毒以少量游离DNA状态潜伏在基底层细胞内，以实现免疫逃逸。随着基底细胞不断增殖分化、成熟、向黏膜表层迁移，HPV持续感染由基底细胞向上皮细胞表面移动。当机体免疫力降低后HPV可随机整合到宿主基因组中，随后缄默E2基因的表达，对E6、E7致癌基因进行负调控，造成E6、E7蛋白过度表达，与E5致癌蛋白的表达相耦合，通过增加病毒基因表达、避开宿主的免疫清除促使感染细胞永生化甚至癌变。与此同时，伴随黏膜表层上皮细胞的凋亡，病毒颗粒大量释放到上皮表面，作为新的感染源可进一步加重感染[20]。综上所述，HPV持续感染会使宫颈基底细胞损伤，在宫颈局部免疫力下降、抵抗病毒的能力减弱时，造成宫颈鳞状上皮发生不同程度的病变。HPV病毒感染初期宫颈上皮细胞可见局部糜烂、充血、肥大、水肿等炎性表现，契合中医湿热之邪致病的特征，镜下可见宫颈上皮异常边界、污浊厚重白色醋酸上皮、无染色碘试验等现象。同时，伴随HPV病毒感染过程所产生的相关炎症因子出现黏附、聚集，加重内皮细胞损伤的同时阻碍局部血流供应，进一步出现血液瘀滞状态，从而表现为异型血管、黏膜增生、坏死、溃疡等异样。《温疫论·原病》曰：“本气适逢亏欠，呼吸之间，外邪因而乘之。”当机体免疫低下，HPV感染机体所发生的免疫逃逸、基因整合、持续感染和“主客交”之肝脾肾亏虚“主”性相互对应；同时，HPV感染和“主客交”之湿热痰瘀毒等“客”性相符。《临证指南医案·积聚》言：“初为气结在经，久则血伤入络。”CIN的病理变化最终可概括为由气及血并入络而形成的“癥瘕病”。总而言之，人体正气不足，邪气外侵，正虚邪恋，胶固难解，缠绵迁延，最终致使血流不畅，瘀毒交织，凝滞宫颈血脉，渐变为LSIL、HSIL及CC。这与“主客交”机理可谓异名同实。

3 “主客交”理论在宫颈癌前病变中的临床应用

3.1 扶正达邪，分离主客为基本治则 CIN因正气亏虚，邪气侵袭而发病。结合“主客交”正虚邪恋、主客胶结的病机演变规律，扶正达邪，分离主客当为基本治则。《温疫论·主客交》曰：“补之则邪火愈炽，泻之则损脾坏胃，滋之则胶邪愈固，散之则经络益虚，疏之则精气愈耗，守之则日削近死。”由于其病机复杂多变，在治疗时不宜单独应用滋补之方、寒凉之药、疏泄之法，或守或散，否则会使正气愈虚，邪实愈盛，加重病情，临证时需结合患者具体症状，辨证用药。

对于“主”，脾气虚者，可选用黄芪、太子参、佩兰、藿香、山药、白术、茯苓、苍术、薏苡仁等补气健脾之品。肾虚者，可用续断、怀牛膝、芡实、龙骨、牡蛎、五味子、山萸肉等补肾利水。大凡滋补之品多滋腻碍胃，气行不畅，可加入木香、陈皮等以理气醒脾，使诸药补而不滞，滋而不腻。《女科经纶》曰：“凡妇人病，气多郁结，治以开郁行气为主。”又言：“妇人以血为海，妇人从于人，凡事不得专行，每多忧思忿怒，郁气居多。”可酌加柴胡、香附、荆芥穗等风药，使阳气升发，升阳化湿，使风木不闭塞于地中[21]。

对于“客”，即湿热痰瘀毒等实邪致热毒蕴结、痰湿内阻者，当清热解毒、豁痰除湿。湿热较甚者，可选黄芩、黄连、黄柏、白鲜皮、车前草等清热利湿；湿毒胶结者，可选板蓝根、土茯苓、金银花、蒲公英、重楼、白花蛇舌草等杀毒祛湿；瘀毒阻滞者，酌加鳖甲、桃仁、川芎、益母草等化瘀行滞。

对于“主”“客”交浑，胶结血脉，导致气血凝滞、脉络瘀阻的病理状态，当谨遵吴氏治疗“主客交”的核心思想，重在扶正达邪、分离主客，以透邪杀毒为主，兼顾扶正补虚。可选用搜剔顽邪、具有灵动之性的虫类药物配伍，具有通中有补、通补兼施之效。如在鳖甲、牡蛎等药物中配伍当归、白芍，增强攻积消坚、通络散结之力。此外，应根据患者具体病证、疾病进展分期，辨本虚标实，初期主客相持，急则治标；中后期客气愈盛，主气愈弱，透邪杀毒的同时需补其不足。国医大师孙光荣[22]认为CIN的发生与湿、热、毒以及脏腑功能失调有关，其治疗当以清热解毒、利湿止带、调补脾肾、补元摄带为主。国医大师段亚亭[23]亦以湿、热、毒为标，脾虚为本，治以芳香化浊、健脾除湿止带为主，辅以清泻热毒，皆谨守病机辨证选方。由此可知，“主客交”理论对于CIN具有重要的临床指导和应用价值。扶正达邪，分离主客这一核心治则也应动态贯穿于本病治疗的全过程。这也为后世医家对于尝试治疗多种慢性或正虚邪恋的顽症痼疾提供了新的治疗思路。

3.2 中医药对宫颈癌前病变的干预 任青玲教授团队长期致力于中医药治疗宫颈HPV感染所致CIN的研究。前期大量的临床观察和细胞实验发现加味二妙方（清热解毒，健脾利湿）可以有效改善慢性宫颈炎，进而阻断其向宫颈癌前病变乃至宫颈癌进展。研究组临床总有效率达91.33%，明显高于对照组（74.67%，P＜0.05），其机制主要涉及3个方面[24-27]。（1）下调H2O2及LE的阳性表达以改善阴道微生态；（2）靶向ALPK1激酶识别阴道有害菌属加德纳杆菌的代谢产物（ADP-Heptose），抑制TRAF6泛素化TAK1，从而激活NF-κb通路，促进免疫相关趋化因子（CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞等）表达上调，重建CD4+/CD8+免疫平衡状态，提高宫颈局部免疫功能；（3）验方主要成分小檗碱能够显著抑制Hela细胞的增殖和迁移，降低TLR4 mRNA和蛋白的表达水平，并进一步下调p65和Bcl-2表达，促进细胞凋亡。范春晓等[28]研究发现四君子汤（益气健脾，燥湿解毒）可升高IFN-γ、IL-12水平，从而激活巨噬细胞合成、诱导一氧化氮产生，进而激活机体抗病毒免疫，同时降低Th2类细胞分泌的IL-4，抑制肿瘤生长。吴志兵等[29]自拟化湿解毒方（健脾益气，清热燥湿）治疗HR-HPV感染伴CIN，通过临床发现自拟方可降低血清IL-4水平、Ki67、Survivin阳性表达率，提高血清IL-12、IFN-γ水平，改善炎症因子表达，从而恢复阴道正常微生态。赖娟等[30]探讨清毒补益方（健脾祛湿，清热解毒）治疗HR-HPV感染疗效及对免疫功能的影响，发现验方能上调CD4+，下调CD8+，使CD4+/CD8+比值升高，提高机体免疫能力，降低HR-HPV DNA病毒载量，从而提高HR-HPV转阴率。樊艳华[31]研究《傅青主女科》带下名方易黄汤（固肾止带，清热祛湿），发现此方能有效提高IL-4、IFN-γ水平，降低IL-12水平和HPV病毒载量，改善炎性因子水平，加快消除HPV病毒。黄达[32]致力于清热燥湿名方完带汤对HR-HPV感染的研究，发现此方（健脾利湿，疏肝解郁）可有效降低IL-6、hs-CRP、TNF-α等血清炎性物质，同时提高机体IgA、IgG、IgM水平，改善患者体液免疫功能进而提高病毒清除能力。

综上，目前中医药治疗宫颈HPV感染和宫颈癌前病变，主要从改善炎症因子水平恢复阴道微生态平衡、提高免疫因子表达增强宫颈局部抗病毒能力、抑制肿瘤细胞增殖分化促进细胞凋亡出发，具有特殊疗效和研究价值。

4 典型病案

患者，女，34岁，已婚，2022年1月6日初诊。主诉：带下量多半年余。患者自诉半年前无明显诱因下出现带下过多、色黄、水样，伴有异味、阴痒。2021年12月2日患者于本院行宫颈癌筛查。（1）TCT：LSIL；（2）HPV E6/E7 mRNA：14 种高危型HPV（E6/E7 mRNA）阳性。建议阴道镜活检。2021年12月15日行阴道镜活检，病理提示：慢性宫颈炎伴鳞状上皮增生、化生，局部见挖空细胞，部分区见高度上皮内病变（HSIL，CINⅡ级），建议手术治疗。2021年12月27日行“宫颈锥形切除术”，组织病理提示：慢性宫颈炎，低级别鳞状上皮病变（LSIL，CINⅠ级），切缘阴性。刻下症见：带下量多、色黄、水样，伴有轻微异味、阴痒，无腹痛，无恶寒发热，纳寐可，二便调。舌质红，苔黄腻，脉细弦。西医诊断：子宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）术后。中医诊断：带下病（湿热下注证）。治法：清热利湿止带。方选二妙丸加减，处方：炙黄芪30 g，白术10 g，薏苡仁30 g，黄柏10 g，苍术9 g，重楼9 g，板蓝根10 g，白花蛇舌草30 g，土茯苓10 g，柴胡10 g，香附10 g，白芍10 g，陈皮10 g。14剂，经前期服用，1剂/d，水煎服，分早晚温服。嘱患者适寒温，节饮食，调起居，畅情志，禁房事。1个月后复诊。

2诊：2022年2月23日，患者诉带下量稍减，色淡黄，水样，无异味，偶有阴痒，无腹痛，无恶寒发热，现自觉腰酸，疲劳乏力，纳寐可，二便调。舌淡红，苔薄黄，脉细弦。予上方加怀牛膝10 g，桑寄生10 g，炒续断10 g。14剂，经前期服药，1剂/d，水煎服，分早晚温服。后患者连服4个月经周期。

3诊：2022年8月8日，患者诉带下量明显减少，质地清稀，无异味及阴痒，纳寐可，二便调。舌淡红，苔薄，脉细弦。（1）TCT示：宫颈炎症反应性细胞改变；（2）HPV E6/E7mRNA示：14种高危型HPV（E6/E7 mRNA）阴性；（3）白带常规正常。病情好转，为巩固疗效，继服2诊方，14剂，煎服法同前。

按语：本案患者因感染高危型人乳头瘤病毒，阴道镜病理符合手术指征，遂行“子宫颈环形电切术”。患者术后正气亏损，伴随带下量多、色黄、阴痒异味，结合其舌苔、脉象，诊断为带下病（湿热下注证）。带下过多系湿邪为患，蕴于下焦，损伤任、带二脉，使其失约，日久郁而化火，其性黏滞，邪留而不去，正气不足无法鼓邪外出，终凝滞胶结于血脉，缠绵不解，而成痼疾。术后正气亏虚，病情反复，观其全貌，“主”为肝脾肾功能失常，“客”为HPV感染、湿热下注，病位在下焦，从“扶正达邪，分离主客”的角度出发，方选清热燥湿名方“二妙丸”加减化裁，以清热燥湿解毒，健脾利湿止带。方中黄柏、苍术燥湿健脾，清利下焦湿热；重楼、板蓝根、白花蛇舌草、土茯苓清热解毒，杀虫消疡；炙黄芪、白术、薏苡仁益气扶正，健脾燥湿，升阳止带；柴胡、陈皮、香附、白芍等理气疏肝解郁，养血柔肝扶脾，疗效显著。2诊时患者带下症状明显好转，伴有腰酸楚楚，疲劳乏力，多因久病及肾，肾虚不固，予初诊方加怀牛膝、桑寄生、炒续断入下焦温补肝肾，滋养先后天以提高机体抗病毒能力，同时怀牛膝引经报使，引诸药下行，聚全方药力同治下焦湿热带下之患，整体与局部相结合，同调共治。3诊时辅助检查提示TCT炎症反应性细胞改变，已无宫颈鳞状上皮病变，HPV检测示已转阴，说明用药对症，疗效明显，故继服2诊方14剂，以巩固疗效。

5 结语

“主客交”理论的产生最初起于吴又可对于温疫病的治疗。经后世医家不断丰富实践、发展创新，其本质涵义和临床适用范围也随之扩大，并对当前多种慢性疾病、顽症痼疾有着重要的理论指导和临床实践意义。CIN作为一种病程迁延、病情易反复的慢性疾病，发病主因宫颈HR-HPV持续感染，其病机从中医宏观角度进行阐述，常与肝脾肾亏虚、正气不足、外邪客表有关。阴道镜病理等西医微观角度更是验证了这一点。两者均与“主客交”理论相契合。在该理论指导下，以扶正达邪，分离主客为基本治则，不仅要培补本虚，疏肝健脾固肾，也要厘清主客强弱，精准辨证，分阶段灵活选用清热、祛湿、解毒、理气、活血、化瘀等“通”法以祛邪通络，分离主客，固本达邪，以奏效机。