血清HE4、ROMA 值联合CA724 检测在CA125 阴性卵巢癌中的诊断价值

李晓红 赵美素 李国福★

卵巢癌是女性肿瘤中的一类恶性肿瘤，其中卵巢原发性癌占比约90%。由于早期相关症状表现不明显，筛查具有局限性，大部分卵巢癌患者就诊时其病程已为晚期［1-2］。目前，临床上有超过60%的卵巢癌患者在治疗后两年内出现复发情况，因此，进行有效病情监测对预防肿瘤复发及改善预后具有重要意义［3］。糖类抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）是目前检测卵巢癌常用的血清标志物，对临床卵巢癌患者诊断筛查具有参考意义，但其作为单独检测血清标志物时，阳性预测值不足10%［4］。因此，在CA125 阴性卵巢癌患者中寻找更具有灵敏性、特异性的卵巢癌标志物有着重要诊断意义。血清人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）作为一种肿瘤标志物，在卵巢癌患者血清中具有高表达水平，对卵巢癌病情早期诊断有着较高灵敏性［5］。卵巢恶性肿瘤风险预测模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）是用于预测患有卵巢癌风险的指标，是将HE4 和CA125 血清浓度和绝经状态进行评估的模型［6］。糖类抗原CA724（carbohydrate antigen 724，CA724）是一种粘蛋白样高分子量糖蛋白，其常用于恶性肿瘤检测，在卵巢癌患者血清内具有高表达水平［7］。本研究旨在分析血清HE4、ROMA 值联合CA724 检测在CA125 阴性卵巢癌中的诊断价值。

1 一般资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年1 月至2022 年6 月于临沂市肿瘤医院就诊的卵巢癌患者共159 例为研究对象，所有患者均经血清CA125 检测，CA125＞35 U/mL 为阳性，CA125≤35 U/mL 为阴性［8］；依据检测的阴阳性分为CA125 阴性卵巢癌组84 例（血清CA125≤35 U/mL）和CA125 阳性卵巢癌组75 例（血清CA125＞35 U/mL）。其中阴性组平均年龄（55.26±1.28）岁；绝经状态：未绝经37 例，已绝经47 例；依据FIGO 2013年卵巢癌分期标准分期［9］：Ⅰ期：18 例，Ⅱ期：21例，Ⅲ期：30 例，Ⅳ期：15 例；阳性组平均年龄（55.19±1.36）岁；绝经状态：未绝经34 例，已绝经41 例；分期：Ⅰ期：17 例，Ⅱ期：19 例，Ⅲ期：24 例，Ⅳ期：15例。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究已通过院伦理委员会批准。

纳入标准：①均经病理细胞组织学确诊为卵巢癌患者［10］；②患者临床资料完整；③患者知晓研究且签署知情同意书；④患者加入研究前6 个月未进行手术和放化疗等；排除标准：①伴有重要脏器功能障碍者；②合并有其他恶性肿瘤者；③患有凝血、免疫功能异常者；④患有精神障碍，无法进行沟通者；⑤中途退出研究者。

1.2 方法

1.2.1 血清检测方式

抽取所有患者静脉血4 mL，放于室温2 h，用HT12MM 血型血清学离心机（由湖南赫西仪器装备有限公司提供），以转速3 500 r/min、离心半径5 cm，进行离心10 min，提取上层血清，置于-20℃环境中保存待检测。采纳电化学发光法测定血清HE4、CA724、CA125 水平，试剂由康朗生物科技有限公司提供，所有操作均按照试剂说明书严格操作进行。

1.2.2 血清阳性标准［11］

CA724＞6.9 ng/mL；HE4＞140 pmol/mL。

1.2.3 预测值计算方法

采用CA125 和HE4 检测值进行ROMA 检测，计算公式：绝经前预测值（PI）=-12.0+2.38×LN（HE4）+0.0626×LN（CA125）；绝经后预测值（PI）=-8.09+1.04×LN（HE4）+0.732×LN（CA125）；其中LN 代表自然对数，ROMA 值=exp（PI）/［1+exp（PI）］×100%。

1.2.4 ROMA 指数评估标准［12］

当特异度为75%，绝经前ROMA 值＞11.4%，代表患卵巢癌风险高；绝经后ROMA 值＞29.9%，代表患卵巢癌风险高。

1.3 观察指标

分析血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数单独及联合检测CA125 阴性卵巢癌的诊断效能：包含准确度、灵敏度和特异度；n代表总例数，a 表示真阳性，b 表示假阳性，c 表示假阴性，d 表示真阴性。灵敏度=a/（a+c），特异度=d/（b+d），准确率=（a+d）/n。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行统计分析，计量资料采用（）描述，两两间使用t检验；计数数据采用n（%）表示，并采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数

CA125 阳性组患者血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数均比CA125 阴性组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数单独及联合检测CA125 阴性卵巢癌的诊断效能（%）Table 1 Diagnostic efficacy of serum CA724，HE4 levels and ROMA index alone and combined in detecting CA125-negative ovarian cancer（%）

2.2 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数单独及联合检测CA125 阴性卵巢癌的诊断效能

CA724、HE4、ROMA 指数联合诊断CA125 阴性卵巢癌患者灵敏度、特异度、准确度均高于三者单独检测（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数对比（）Table 2 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index between the two groups（）

表2 两组血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数对比（）Table 2 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index between the two groups（）

2.3 不同分期血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数对比

CA125 阴性卵巢癌组Ⅲ～Ⅳ期患者血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数均显著高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 CA125 阴性卵巢癌组不同分期血清CA724、HE4水平和ROMA 指数对比（）Table 3 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index in different stages of CA125 negative ovarian cancer group（）

表3 CA125 阴性卵巢癌组不同分期血清CA724、HE4水平和ROMA 指数对比（）Table 3 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index in different stages of CA125 negative ovarian cancer group（）

2.4 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指数三者之间的Pearson 相关分析

Pearson相关性分析所示，血清CA724 和HE4水平呈正相关（r=0.932，P＜0.001）；血清CA724 和ROMA 指数呈正相关（r=0.749，P＜0.001）；血清HE4 和ROMA 指数呈正相关（r=0.814，P＜0.001）。

3 讨论

卵巢癌作为女性生殖系统中的恶性肿瘤，具有较高病死率，且多数患者在首次诊断时便已处于中晚期［13-14］。因此，在进行卵巢癌判断中寻找更有效的诊断指标对患者具有重要意义。临床上将血清CA125 作为卵巢癌的一种特异性诊断指标，其虽能够早期筛查出卵巢癌患者，但在诊断出卵巢癌的患者中仅有55%具有CA125 水平升高情况［15］。因此，在CA125 阴性卵巢癌患者中，还需寻找其他辅助诊断标志物来进一步为患者进行病情筛查。

CA724 是一种非特异性肿瘤标志物，其在胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌血清中具有高表达水平。有研究显示，CA724 在卵巢癌诊断中表达特异性较高，特别体现在卵巢癌黏液性患者诊断中［16］。陈洪娜等［17］学者研究表明，CA724 用于检测卵巢癌患者，其特异性较CA153、CA125 高。本研究结果表明血清CA724 在CA125 阴性卵巢癌患者中更能呈现高表达水平，且作为单独检测时特异性较优。血清CA724 同时联合血清HE4 和ROMA 指数检测CA125 阴性卵巢癌患者，其灵敏性、特异性等均显著提高，从而降低了血清CA125检测在卵巢癌患者中的漏诊率。因此，三者联合检测，不仅可以弥补CA125检测的低特异度，还能够提升CA724 检测的灵敏度，对CA125 阴性卵巢癌患者具有重要诊断意义。

HE4 为一种新型的肿瘤标志物，可用于早期卵巢癌患者诊断中。血清HE4 水平同时还可作为监测卵巢癌患者病情发展的生物学标志物，随着卵巢癌病情分期发展，HE4 水平在患者血清中也逐渐增高［18］。本研究结果说明血清HE4 或能为临床诊断CA125 阴性卵巢癌患者病情发展提供参考价值。近年来有研究表明，ROMA 值能有效评估卵巢癌患者患癌风险指数［19］。本研究结果表明ROMA 指数不但可为诊断卵巢癌提供初步依据，且与血清HE4、CA724 联合检测时可更显著提高特异度和准确度，有利于临床快速并准确地进行卵巢癌筛查，为临床诊断CA125 阴性卵巢癌患者提供了更有价值的判断依据。进一步Pearson相关性分析显示，血清CA724 和HE4 水平呈正相关；血清CA724 和ROMA指数呈正相关；血清HE4 和ROMA 指数呈正相关。表明血清HE4、ROMA 值和血清CA724 与CA125 阴性卵巢癌患者病情存在紧密关系，动态检测三指标水平对后续病情治疗具有较大参考价值。

综上所述，血清HE4、CA724、ROMA 值可成为诊断CA125 阴性卵巢癌患者的辅助检查，三指标可进一步判断卵巢癌分期，且能提高CA125 阴性卵巢癌患者诊断的特异度和灵敏度，为患者诊断与治疗提供有效参考价值。