FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 与急性缺血性脑卒中患者病情及溶栓治疗短期预后的相关性

孟丽霞 郗海涛 申红梅

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是局部脑组织缺血性坏死或软化的血液循环障碍疾病，具有高发病率、高致残率及并发症多等特点，若患者病灶长时间缺血将对神经组织造成不可逆性损伤［1］。因此，准确评估AIS 患者病情并及早防治对改善患者生存质量有重要意义。目前，临床主要根据AIS 患者症状、头颅CT、MRI检查等评估其病情，对发病时间不超过4.5 h 的患者，采用静脉溶栓治疗，但仍有部分患者预后欠佳［2］。高敏血清学标志物是辅助临床早期评估AIS患者病情及预后的关键指标，能指导临床实施个体化治疗方案［3］。研究显示，纤维生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）、血管生成素样蛋白4（angiopoietin like 4，ANGPTL4）、Apelin-13 参与介导了AIS 炎症、氧化应激、细胞增殖与凋亡、糖脂代谢等多种病理过程，但三者与患者病情、预后的关系仍需进一步明确［4-5］。故本研究将探讨不同病情程度的AIS 患者血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 水平，分析患者溶栓治疗短期预后影响因素，以期为临床应用血清学标志物提供更多依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020 年7 月到2023 年7 月首都医科大学附属北京康复医院收治的120 例AIS 患者，其中男65 例，女55 例；年龄，平均（57.59±9.06）岁；有吸烟史47 例；有饮酒史32 例；基础疾病：高血压61 例、糖尿病29 例、高脂血症44 例。纳入标准：①符合最新版AIS 诊治指南中的相关标准且经头颅CT 或MRI 确诊［6］；②年龄18～80 岁；③首次发病且症状出现到入院时间间隔＜4.5 h；④美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［7］评分≤25 分，均接受阿替普酶静脉溶栓治疗；⑤患者家属知情同意。排除标准：①短暂性脑缺血发作；②伴有颅内出血或既往存在颅内出血史；③近3 个月有严重头部外伤史、卒中史或颅内手术史；④合并恶性肿瘤；⑤伴有重要脏器功能障碍、甲状腺功能亢进、血液系统疾病或全身感染性疾病；⑥存在溶栓治疗禁忌症；⑦精神认知障碍。本研究已获医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 检测

采集患者入院时外周静脉血5 mL，经3 000 r/min，离心10 min，离心半径15 cm，取上层清液，置于-80℃冰箱保存待检，采用酶联免疫试剂盒行吸附试验检测血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 水平，试剂盒均由武汉菲恩生物科技有限公司提供。

1.2.2 AIS 患者病情评估

患者入院后均采用NIHSS 评分评估神经功能缺损情况，主要为意识、凝视、视野、面部及四肢活动、共济失调、感觉、语言功能、构音障碍、刺激忽视等11 个项目，总分0～42 分，据此将患者分为轻度组35 例（NIHSS 评分≤4 分）、中度组54 例（NIHSS 评分5～19 分）和重度组31 例（NIHSS 评分20～25 分）［7］。采用磁共振扫描仪（Philips，IngeniaⅡ3.0T）测量患者脑梗死面积，将梗死病灶最大直径＜1.5 cm 的31 例纳入腔隙性脑梗死组，直径1.5～5 cm 的52 例纳入中等面积梗死组，直径＞5 cm 的37 例纳入大面积脑梗死组［8］。

1.2.3 静脉溶栓治疗

入组患者给予阿替普酶（德国勃林格殷格翰制药公司，批号S20020034）静脉溶栓治疗，剂量0.9 mg/kg，将其与100 mL 生理盐水混匀后直接静脉注射10 mL，剩余90 mL 持续静脉滴注1 h，用药期间及用药的1 d 内严密监护患者。

1.2.4 短期预后评估

溶栓治疗后门诊随访90 d，采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）［9］评估短期预后，包括临床症状改善情况、日常活动及工作能力等，总分0～5分。评分0～2 分表示患者恢复独立生活能力，预后良好。入组患者中预后良好82例、预后不良38例。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计软件分析数据。正态计量资料以（）示，两组间行独立样本t检验，多组间比较行单因素方差分析，组间两两对比行LSD-t检验；计数资料以n（%）示，采用χ2检验；应用多因素logistic 回归分析AIS 患者短期预后影响因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同神经损伤程度的AIS 患者血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 比较

不同神经损伤程度的AIS 患者血清FGF23 水平为：轻度组＜中度组＜重度组，血清ANGPTL4、Apelin-13 水平为：轻度组＞中度组＞重度组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同神经损伤程度的AIS 患者血清学指标比较（，ng/mL）Table 1 Comparison of serological indicators in AIS patients with different degrees of nerve injury（，ng/mL）

表1 不同神经损伤程度的AIS 患者血清学指标比较（，ng/mL）Table 1 Comparison of serological indicators in AIS patients with different degrees of nerve injury（，ng/mL）

注：与轻度组比，aP＜0.05；与中度组比，bP＜0.05。

2.2 不同梗死面积的AIS 患者血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 比较

不同梗死面积的AIS 患者血清FGF23 水平为：腔隙性脑梗死组＜中等面积梗死组＜大面积脑梗死组，血清ANGPTL4、Apelin-13 水平为：腔隙性脑梗死组＞中等面积梗死组＞大面积脑梗死组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同梗死面积的AIS患者血清学指标比较（，ng/mL）Table 2 Comparison of serological indicators in AIS patients with different infarct sizes（，ng/mL）

表2 不同梗死面积的AIS患者血清学指标比较（，ng/mL）Table 2 Comparison of serological indicators in AIS patients with different infarct sizes（，ng/mL）

注：与腔隙性脑梗死组比，aP＜0.05；与中等面积梗死组比，bP＜0.05。

2.3 影响AIS 患者静脉溶栓治疗短期预后的单因素分析

预后不良组年龄、病灶最大直径、入院时NIHSS 评分、血清FGF23 水平均高于预后良好组，血清ANGPTL4、Apelin-13 水平均低于预后良好组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 影响AIS 患者静脉溶栓治疗短期预后的单因素分析［n（%），（）］Table 3 Univariate analysis of short-term prognosis of AIS patients undergoing intravenous thrombolysis treatment［n（%），（）］

表3 影响AIS 患者静脉溶栓治疗短期预后的单因素分析［n（%），（）］Table 3 Univariate analysis of short-term prognosis of AIS patients undergoing intravenous thrombolysis treatment［n（%），（）］

2.4 影响AIS 患者静脉溶栓治疗短期预后的多因素分析

以AIS 患者短期预后为因变量（预后良好=0，不良=1），以年龄、病灶最大直径、入院时NIHSS 评分、FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 作为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示：病灶最大直径≥5 cm、入院时NIHSS 评 分≥20 分、高水平FGF23 均是AIS 患者静脉溶栓治疗短期预后不良的独立危险因素，高水平ANGPTL4、Apelin-13 是其保护因素（P＜0.05）。见表4。

表4 影响AIS 患者静脉溶栓治疗短期预后的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of short-term prognosis of AIS patients undergoing intravenous thrombolysis treatment

3 讨论

AIS 发病机制复杂，临床认为其发生多与血液高凝状态、血液流变学异常、糖脂代谢紊乱、血管炎症等有关。静脉溶栓是治疗AIS 的常用方法，但由于患者病情程度不同，预后可能存在差异［10］。因此，有必要强化对AIS 患者的诊治管理。NIHSS 评分及脑梗死病灶面积是临床评估AIS 神经功能损伤及病情严重程度的重要指标，二者可预测AIS 患者预后不良情况11］。本研究结果提示血清FGF23 与NIHSS 评分、梗死病灶面积相关，可反映AIS 患者疾病程度。FGF23 是由骨骼细胞合成的内分泌型胞外蛋白，能与Klotho 蛋白结合，使得机体内Klotho 蛋白水平降低，而Klotho 蛋白可与血管活性物质相互作用，发挥调节钙磷代谢、抑制血管钙化及内皮细胞凋亡等作用，Klotho 蛋白低表达将造成钙磷代谢及血管内皮功能紊乱，加速动脉粥样硬化，导致AIS 病情加重［12］。本研究还显示：预后不良组血清FGF23 水平均高于预后良好组，说明FGF23 与AIS 患者预后也具有相关性。进一步经多因素分析证实：高水平的FGF23 是AIS 患者静脉溶栓治疗短期预后不良的独立危险因素，提示血清FGF23 可作为早期诊断、检测AIS 病情及预后评估的可靠指标。

ANGPTL4 为分泌型糖蛋白，与血管生成素结构类似，在糖脂代谢、血管炎症及血管内皮功能中发挥重要调控作用［13］。Apelin-13 属于内源性神经因子，主要表达于神经纤维、神经元中，具有减少氧化应激损伤、抗神经炎症、抑制神经细胞凋亡等作用［14］。本研究结果提示ANGPTL4、Apelin-13 变化可反映AIS 患者疾病程度。ANGPTL4 能通过抑制脂蛋白酯酶活性纠正AIS 患者体内的脂质代谢紊乱情况，还可抑制细胞凋亡及炎症反应，延缓动脉粥样硬化进程［15］。Apelin-13 可与其受体特异性结合，激活丝裂原活化蛋白激酶相关信号通路，抑制缺血区域血管损伤，缩小梗死面积［16］。本研究中，预后不良组血清ANGPTL4、Apelin-13 水平低于预后良好组，提示ANGPTL4、Apelin-13 与AIS 患者溶栓治疗预后存在联系。这可能与ANGPTL4 通过减轻患者神经炎症、颅内水肿等途径改善患者神经损伤情况，Apelin-13 通过抑制脑内星形胶质细胞、炎症介质的过表达而减轻缺血性脑损伤有关。

综上所述，FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 均与AIS 患者神经功能损伤程度及短期预后密切相关，检测血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 水平对指导临床制定个体化治疗策略及预测患者预后有重要参考价值。