腹腔镜下病灶切除术联合GnRH-a 对子宫内膜异位症患者生殖激素水平及Th1/Th2 细胞平衡的影响

叶永生 徐燕 王远航 徐小晶 孙君华 倪鸣

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是临床上常见的具有转移、复发等恶性行为倾向的良性浸润性妇科疾病，是于生育年龄的女性中常见的雌激素依赖性疾病，其是引起女性慢性盆腔痛及不孕的重要原因，其的主要表现为痛经、月经不调、慢性盆腔痛、肛门坠痛、性交痛等，这些对女性的日常生活以及工作等均产生了严重影响［1-2］。近年来EMs 发病率呈显著上升趋势，总体发病率为15%～20%，且有40%的患者有不孕的现象［3］。EMs 和激素分泌有关，激素分泌的减少使子宫内膜逐渐萎缩，还会自然脱落。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasinghormone agonist，GnRH-a）可以降低性激素水平，使用GnRH-a 治疗可以对卵巢功能进行一定的抑制，抑制卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）以及黄体生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，从而异位内膜细胞退化，阻止子宫内膜异位症的发生发展，达到缩小病灶、防止和延缓复发的目的，进一步提高临床治疗效果［4］。Th1/Th2 比例失调，例如IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10 等相关细胞因子显示出了异常表达，这可能是进一步增殖、出血、破坏EMs原位病灶以及远处侵袭病灶的重要原因。如今，微创技术不断发展，腹腔镜手术凭借其创伤小、并发症少、安全、有效，且腹部切口隐匿，其术后恢复快，在改善患者妊娠结局上亦有一定的效果等，这些方面的优点使其具有较好的临床应用价值，变成临床治疗EMs 首选的手术方案［5］。本研究将进一步探究子宫内膜异位症患者的生殖激素水平及Th1/Th2 细胞平衡在腹腔镜下病灶切除术联合GnRH-a 治疗后的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年8 月至2022 年8 月南阳市中心医院妇科收治的子宫内膜异位症患者148 例作为本次研究的对象，根据治疗方案的不同分为观察组和对照组，各74 例。观察组平均年龄（32.41±1.56）岁；平均病程（2.24±0.46）年；月经状况：36 例正常，38 例异常。对照组平均年龄（33.02±1.50）岁；病程平均（2.26±0.45）年；月经状况：34 例正常，40 例异常。两组患者一般资料差异比较均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过南阳市中心医院伦理委员会同意。

纳入标准：①临床资料完整；②参与研究的患者均符合《子宫内膜异位症临床诊断和治疗》中的诊断标准［6］；③患者或家属均签署了知情同意书。排除标准：①具有凝血功能障碍的患者；②对本研究使用的药物过敏的患者；③患有精神功能障碍的患者；④妊娠期或哺乳期的妇女。

1.2 研究方法

两组患者均采用腹腔镜下病灶切除术来治疗：患者于月经4～7 d 后进行手术治疗，采用标准3孔法，均由同一组妇科术者，取患者膀胱截石位，于全身麻醉下完成手术，建立二氧化碳气腹，腹腔压力控制11.00 mmHg，术中需尽量完全清除病灶，提前做好相关预防措施。观察组术后采用GnRH-a类药物注射用醋酸曲普瑞林（Beaufour Ipsen Pharma，批准文号：H20030577）治疗，于术后月经来潮前5 d 进行肌内注射，给予3.75 mg/次，每月一次，连续进行6 个月的治疗，且期间注意避孕；对照组术后采用米非司酮片（上海新华联制药有限公司，国药准字H10950202）治疗，给予25 mg/次口服，每天1 次，连续进行6 个月的治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 两组临床疗效对比

据相关文献表明疗效评价标准［7］为：显效：临床症状基本消失，妇科检查体征无阳性且B 超复查显示盆腔无包块；有效：临床症状有所好转，妇科检查体征无明显阳性且B 超复查显示盆腔包块明显变小；无效：临床症状无明显改善，妇科检查体征且B超复查显示盆腔包块无变化，病情较之前加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 两组生殖激素水平以及Th1/Th2 细胞平衡对比

两组患者均于手术前、用药结束后清晨空腹进行离心取血清，采取静脉血5 mL，以3 500 r/min（离心半径为10 cm）进行5 min 离心，保存放置于-20℃冰箱内，采用放射免疫法检测FSH、LH、E2的生殖激素水平；采用酶联免疫法检测Th1 细胞因子水平：IFN-γ、IL-2，以及Th2 细胞因子水平：IL-4、IL-10，计算Th1/Th2 细胞平衡：IFN-γ/IL-4、IL-2/IL-10。

1.3.3 两组不良反应对比

记录两组相关的不良反应，包括阴道干涩、阴道出血、胃部不适、潮热等情况。

1.4 统计学方法

使用SPSS 21.0 软件对数据进行处理分析。计量资料用（）表示，两组间比较用t检验；计数资料以n（%）表示，用χ2检验。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

观察组临床疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 临床疗效对比［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy［n（%）］

2.2 两组生殖激素水平比较

术前，两组患者的血清FSH、LH、E2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。用药后，观察组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 生殖激素水平对比（）Table 2 Comparison of reproductive hormone levels（）

表2 生殖激素水平对比（）Table 2 Comparison of reproductive hormone levels（）

注：与同组术前比较，aP＜0.05。

2.3 两组患者的Th1/Th2 细胞因子水平比较

术前，两组患者的血清Th1/Th2 细胞因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药后，观察组IL-2、IL-2/IL-10 及IFN-γ、IFN-γ/IL-4 水平高于对照组，IL-4、IL-10 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、4。

表3 Th1 细胞因子水平比较（）Table 3 Comparison of Th1 cytokine levels（）

表3 Th1 细胞因子水平比较（）Table 3 Comparison of Th1 cytokine levels（）

注：与同组术前比较，aP＜0.05。

表4 Th2 细胞因子水平比较（）Table 4 Comparison of Th2 cytokine levels（）

表4 Th2 细胞因子水平比较（）Table 4 Comparison of Th2 cytokine levels（）

注：与同组术前比较，aP＜0.05。

2.4 两组不良反应比较

用药期间，观察组出现阴道干涩3 例，阴道出血2 例，胃部不适2 例，潮热4 例；对照组出现阴道出血、阴道干涩各3 例，胃部不适2 例，潮热5 例；上述不良反应均随着用药结束而逐渐消失，未影响后续治疗。观察组与对照组不良反应发生率分别为14.86%、17.57%，差异无统计学意义（χ2=0.199，P=0.656）。

3 讨论

EMs 是女性中常见的一种疾病，且伴随着生活节奏的加快、工作压力的增加，使得其发病率逐年上升。而且EMs 的患者还常会伴随着不孕的问题，为患者造成一系列生理与心理的双重不良影响，如果不对其积极治疗，只会使病情愈来愈重，甚至会严重影响到家庭幸福以及社会公共健康［8］。EMs 的发病机制尚不清楚，但目前临床上治疗EMs主要首选腹腔镜手术联合药物，可以缓解疼痛、减少复发、改善受孕，使用这种治疗方法可有效提高EMs 临床治疗效果［9-10］。因此，需要找到更加适合有效的药物来联合治疗EMs。

本次研究所使用的米非司酮属于一种孕激素受体拮抗药，子宫内膜孕酮受体亲和力强，该药与糖皮质激素受体以及孕酮受体有机结合，可以起到抵抗内膜增殖和排卵异常等作用，大大提高了子宫对前列腺素的敏感性，并且还可以扩张与软化子宫颈，对子宫内膜癌、EMs、子宫肌瘤等均具有治疗作用［11］。而注射用醋酸曲普瑞林是对卵巢功能具有一定的影响的促性腺激素释放激素的类似物，是化学合成的十肽，其具有明显降低雌激素水平的效果，起到药物暂时去势作用，使异位的内膜显著退化，出现暂时性绝经，使手术残留的病灶萎缩，坏死，从而达到预防复发的作用，将其用在本次研究中增强了观察组患者的治疗效果［12-13］。

GnRH-a 是具有较高亲和力，与人体中天然GnRH 结构相似的一种激动剂，其与垂体GnRH 受体相结合，可以预防病灶的发生发展。临床上目前生殖激素水平测定是主要用来预测卵巢储备功能的方法，卵巢功能退化则雌激素分泌水平下降，从而丧失垂体负反馈作用，形成了假绝经状态，残留内异病灶萎缩，从而达到了治疗的目的。正常情况下Th1 和Th2 会相互制约、维持平衡，一旦失去平衡，则会出现Th1 或Th2 型优势反应，引发异常免疫应答，从而变成病理状态。EMS 患者ThL/Th2 平衡状态破坏，Th2 因子表达增强，Th1 因子表达受抑制，Th1/Th2 细胞失衡在EMS 的发病机制中可能具有重要作用。Th1 细胞亚群生成、分泌的增加是由于GnRH-a 通过调节机体免疫能力，以此来促进体内Th1/Th2 细胞平衡，机体对病灶细胞的杀伤清除能力也会提高，增强了临床疗效。

本研究结果表明使用GnRH-a 联合腹腔镜手术治疗EMs 比常规使用米非司酮片来治疗效果更好。本研究结果与杨卓加等［14］研究结果一致。本研究调查表明用药后观察组药物性卵巢去势以及Th1 优势趋势较于对照组更为显著，与祝洁等［15］的研究结果一致。另外，在不良反应方面，两组均只存在轻微的不良反应，表明两组方法临床应用的安全性较高。

综上所述，治疗EMs 的患者，腹腔镜手术联合GnRH-a 来进行治疗具有较好的临床效果，可以恢复Th1/Th2 细胞平衡，降低患者的生殖激素水平，不良反应轻微，在临床上具有较高的安全性，增强了治疗效果，改善了患者病情，具有一定的临床参考价值，可进一步的进行推广。